L-FDA tal-Istati Uniti tirrifjuta li tapprova l-Inibitur NHE3 Tenapanor - 2/2

F'Diċembru 2017, Fosun Pharma kisbet il-liċenzja esklussiva ta 'żvilupp u kummerċjalizzazzjoni ta' tenapanor fiċ-Ċina (inklużi ċ-Ċina Kontinentali, Ħong Kong u Reġjuni Amministrattivi Speċjali tal-Makaw) minn Ardelyx. F’Settembru 2019, ġew aċċettati applikazzjonijiet ta ’provi kliniċi ta’ pilloli tenapanor IBS-C; f'Diċembru 2019, applikazzjonijiet ta 'provi kliniċi ta' iperfosfatemija ta 'pilloli tenapanor ġew aċċettati.

Fit-trattament ta 'IBS-C, tenapanor inaqqas l-assorbiment ta' sodju mill-musrana ż-żgħira u l-kolon billi jinibixxi NHE3 fuq il-wiċċ ta 'fuq taċ-ċelloli epiteljali intestinali, li twassal għal żieda fis-sekrezzjoni ta' ilma fil-lumen intestinali, u b'hekk taċċellera l-imsaren peristalsi u l-ippurgar isir aktar artab u laxk. Pazjenti b'IBS-C żiedu l-movimenti tal-musrana u naqqsu l-uġigħ addominali. Fil-mudelli tal-annimali, tenapanor intwera wkoll li jnaqqas l-uġigħ addominali billi jnaqqas l-ipersensittività vixxerali u jnaqqas il-permeabilità intestinali. F'mudell tal-firien ta 'sensittività eċċessiva tal-kolon, tenapanor naqqas l-iperalġeja vixxerali (VHL) u normalizza l-eċitabilità tan-newroni sensorji tal-kolon.

Fl-Istati Uniti, f'Settembru 2020, tenapanor (isem kummerċjali: Ibsrela, pilloli 50mg) ġie approvat mill-FDA. Il-mediċina tittieħed mill-ħalq darbtejn kuljum għat-trattament ta 'pazjenti adulti b'IBS-C, iżżid il-movimenti tal-musrana u tnaqqas l-uġigħ addominali. Għandu jiġi rrilevat li fit-trattament ta 'IBS-C, it-tikketta tad-droga Ibsrela hija akkumpanjata minn twissija tal-kaxxa s-sewda: tindika li hemm riskju ta' deidrazzjoni severa f'pazjenti pedjatriċi. Il-mediċina hija pprojbita li tintuża f'pazjenti taħt is-6 snin. Fil-firien żgħar, tenapanor jista 'jikkawża l-mewt, preżumibbilment minħabba deidrazzjoni. Ibsrela m'għandux jintuża f'pazjenti minn 6 sa inqas minn 12-il sena. Is-sigurtà u l-effettività ta 'Ibsrela f'pazjenti pedjatriċi taħt it-18-il sena ma ġewx stabbiliti.

mekkaniżmu tenapanor ta 'azzjoni

Fit-trattament ta 'iperfosfatemija f'pazjenti b'dijalisi CKD, billi l-funzjoni ta' NHE3 hija li tiskambja protoni (H +) u tassorbi s-sodju (Na +), tenapanor jinibixxi NHE3 fuq il-wiċċ ta 'fuq taċ-ċelloli epiteljali intestinali u jżid il-protoni intraċellulari (H +). Il-protoni (H +) jissikkaw b’mod selettiv il-konnessjonijiet bejn iċ-ċelloli, li jwasslu għal bidliet konformazzjonali fil-konnessjonijiet taċ-ċelloli epiteljali, inaqqsu l-permeabilità speċifika għall-fosfat, li jwasslu għal mogħdijiet paraċellulari (mogħdijiet paraċellulari, il-passaġġ ewlieni għall-assorbiment tal-fosfat tad-dieta)) ta 'fosfat jitnaqqas, u b'hekk jitnaqqas il-livell ta' fosfru fis-serum. Il-passaġġ paraċellulari jirreferi għall-passaġġ li minnu n-nutrijenti u l-ilma jidħlu fl-ispazju interċellulari mill-junctions stretti bejn iċ-ċelloli epiteljali biswit, u mbagħad fid-demm. Dejta klinika u preklinika turi li t-tenapanor jinibixxi NHE3 u m'għandux effett fuq il-passaġġ ta 'assorbiment ta' makromolekuli.

Ardelyx wettaq 3 provi kliniċi ta 'fażi 3 biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta' tenapanor fil-kontroll tal-fosfru fis-serum f'pazjenti adulti b'dijalisi CKD: (1) 2 provi ta 'monoterapija - monoterapija għal żmien qasir fażi 3 studju BLOCK (n=219, 12-il ġimgħa ), terapija fit-tul ta 'aġent wieħed Studju ta' PHREEDOM ta 'Fażi 3 (n=423, 52 ġimgħa); (2) Prova waħda ta 'mekkaniżmu doppju-Fażi 3 AMPLIFIKA studju (n=235, 4 ġimgħat), li tevalwa kombinazzjoni ta' tenapanor It-terapija b'mekkaniżmu doppju ta 'legaturi tal-fosfat hija mqabbla ma' legaturi tal-fosfat li jintużaw darba biss.

It-tliet provi tal-fażi 3 kollha ssodisfaw l-endpoints primarji u sekondarji ewlenin: tenapanor, għal żmien qasir, fit-tul, u kombinazzjoni ma 'legaturi tal-fosfat naqqsu b'mod sinifikanti l-livelli tal-fosfru fis-serum. Ardelyx qed iwettaq ukoll studju ta 'estensjoni open-label NORMALIZE (n=171) biex jevalwa l-abbiltà ta' tenapanor waħdu jew flimkien ma 'sevelamer biex jilħaq livelli normali ta' fosfru (2.5-4.5 mg / dL).