L-Ewwel Siderophore fid-Dinja Cephalosporin Fetroja (cefiderocol) Ġie Approvat Mill-Istati Uniti Biex Tittratta l-Pnewmonja Nosokomjali (NP)!

Il-kumpanija farmaċewtika Ġappuniża Shionogi reċentement ħabbret li l-Amministrazzjoni ta ’l-Ikel u d-Droga ta’ l-Istati Uniti (FDA) approvat applikazzjoni supplimentari ta ’mediċina ġdida (sNDA) għall-mediċina antibatterika l-ġdida Fetroja (cefiderocol) għat-trattament ta’ pazjenti adulti 18-il sena jew aktar pnewmonja batterika akkwistata mill-Isptar (HABP) u pnewmonja batterika assoċjata mal-ventilatur (VABP) ikkawżata mill-batterji gram-negattivi suxxettibbli li ġejjin: kumpless Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, kumpless Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Pazjenti adulti.

HABP u VABP kultant jissejħu pnewmonja nosokomjali (NP). Din hija waħda mill-aktar infezzjonijiet nosokomjali komuni. Każijiet dejjem jiżdiedu huma kkawżati minn patoġeni li huma diffiċli biex jiġu kkurati, mill-istudju APEKS-NP tal-fażi III Ir-riżultati juru li Fetroja jista 'jintuża bħala għażla addizzjonali għat-trattament ta' HABP u VABP ikkawżat minn batterji gram-negattivi reżistenti għal ħafna mediċini.

Fetroja huwa l-ewwel antibijotiku b'funzjoni siderophore li jikseb approvazzjoni regolatorja, li tista 'tegħleb mekkaniżmi ta' reżistenza multipli ta 'batterji Gram-negattivi kontra antibijotiċi. Fl-Istati Uniti, Fetroja ġie approvat f'Novembru 2019 għat-trattament ta 'pazjenti adulti ta' 18-il sena jew aktar b'għażliet ta 'trattament limitati jew l-ebda għat-trattament ta' infezzjonijiet kumplessi fl-apparat urinarju (cUTIs, inklużi: Pielonefrite): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, batterji kumplessi Enterobacter cloacae. Fl-Unjoni Ewropea, Fetcroja (cefiderocol) ġie approvat f'April ta 'din is-sena għal pazjenti adulti (18-il sena u aktar) b'għażliet ta' trattament limitati biex jikkuraw infezzjonijiet ikkawżati minn batterji aerobiċi gram-negattivi.

Cefiderocol huwa l-ewwel cephalosporin siderophore tad-dinja li juża l-batterja' sistema ta 'assorbiment tal-ħadid stess biex tidħol fiċ-ċelloli batterjali b'mod simili għall-GG quot; Trojan horse." Cefiderocol għandu attività antibatterika estensiva in vitro kontra patoġeni aerobiċi Gram-negattivi aerobiċi bi spettru wiesa '.

Dejta minn studji ta 'sorveljanza multinazzjonali ta' cefiderocol juru li cefiderocol huwa effettiv kontra patoġeni aerobiċi Gram-negattivi ta 'spettru wiesa' in vitro (inklużi t-tliet patoġeni ta 'prijorità ewlenin elenkati mill-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa: Acinetobacter baumannii reżistenti għall-carbapenem, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter reżistenti għall-carbapenem refrattarji ) u Stenotrophomonas maltophilia għandhom firxa wiesgħa ta 'effetti inibitorji qawwija. Barra minn hekk, cefiderocol huwa wkoll reżistenti għal varjetà ta 'enżimi reżistenti (bħal β-lactamase [ESBL] ta' spettru estiż, AmpC β-lactamase [AmpC], serine carbapenemase u metal carbapenemase). Dawn il-batterji għandhom attività antibatterika in vitro qawwija.

Din l-approvazzjoni tal-indikazzjoni estiża hija bbażata fuq ir-riżultati tal-istudju tal-Fażi III APEKS-NP. Dan huwa studju internazzjonali b'numru ta 'ċentri, double blind, randomised, ta' non-inferjorità biex jevalwa t-trattament ta 'cefiderocol ikkawżat minn patoġeni Gram-pożittivi, inkluż pnewmonja batterjali akkwistata fl-isptar (HABP), pnewmonja batterika assoċjata mal-ventilatur (VABP)) , l-effikaċja u s-sigurtà tal-pnewmonja nosokomjali (NP) inkluża l-pnewmonja batterika relatata mal-kura tas-saħħa (HCABP). Fl-istudju, il-pazjenti ġew assenjati b’mod każwali bi proporzjon 1: 1 u rċevew cefiderocol (kull 8 sigħat, infużjoni ġol-vini ta ’2g fi żmien 3 sigħat kull darba) jew meropenem ta’ doża għolja (kull 8 sigħat, fi żmien 3 sigħat kull darba) Infużjoni ġol-vini 2g), l-isptar għal 7-14 ijiem. Barra minn hekk, iż-żewġ gruppi ta ’trattament ingħataw linezolid għal mill-inqas 5 ijiem biex jipprovdu kopertura għal Staphylococcus aureus (MRSA) reżistenti għall-metiċillina u batterji gram-negattivi. Is-sigurtà hija investigata 28 jum wara t-tmiem tal-kura, sakemm ma jkunx hemm avvenimenti avversi serji persistenti.

Ir-riżultati wrew li l-istudju laħaq il-punt aħħari primarju ta ’non-inferjorità: fil-grupp modifikat ta’ intenzjoni li tittratta (mITT), fl-14-il jum wara l-bidu tal-istudju trattament tad-droga, il-grupp ta ’trattament cefiderocol u t-trattament b’doża għolja ta’ meropene grupp kellu mortalità mill-kawżi kollha (ACM) għandu nuqqas ta ’inferjorità (ACM: 12.4% [18/145] vs 11.6% [17/146]; differenza: 0.8, 95% CI: 6.6, 8.2). Barra minn hekk, meta mqabbel ma 'doża għolja ta' meropenem, cefiderocol kiseb ukoll numru ta 'punti finali sekondarji ewlenin, inkluż ir-riżultat kliniku waqt żjara ta' kura (test-of-cure, TOC, definit bħala 7 ijiem wara t-tlestija tal-kura) (64.8% vs 66.7%); Differenza: -2.0, 95% CI: -12.5, 8.5) u rata ta 'qerda mikrobjali (47.6% vs 48%; Differenza: -1.4, 95% CI: -13.5, 10.7), mortalità minn kull kawża (21.0) fit-28 jum% vs 20.5%; differenza: 0.5, 95% CI: -8.7, 9.8).

Barra minn hekk, ir-riżultati tal-istudju wrew ukoll li r-rata ta 'kura klinika tal-patoġen fil-mira prinċipali fil-grupp modifikat ta' intenzjoni li tikkura (mITT) fil-grupp ta 'trattament cefiderocol u l-grupp ta' trattament b'doża għolja ta 'meropene kienet simili: Klebsiella pneumoniae (64.6 % [31/48] vs 65.9% [29/44]; differenza: -1.3, 95% CI: -20.8, 18.1), Escherichia coli (63.2% [12/19] vs 59.1% [13/22]; differenza : 4.1, 95% CI: -25.8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66.7% [16/24] vs 70.8% [17/24]; differenza: 4.2, 95% CI: -30.4, 22.0), Bowman immobility Bacillus ( 52.2% [12/23] vs 58.3% [14/24]; differenza: -6.2, 95% CI: -34.5, 22.2).

Fl-istudju, ma ġew osservati l-ebda sinjali oħra ta 'sigurtà. L-inċidenza ta 'avvenimenti avversi (TEAE) bejn il-grupp ta' trattament b'cefiderocol u l-grupp ta 'trattament b'doża għolja ta' meropenem kienet simili: TEAE (87.8% vs 86. 0%), avvenimenti avversi serji waqt il-kura (SAE: 36.5% vs 30.0%), SAE relatat mal-mediċina (2.0% vs 3.3%), twaqqif minħabba TEAE (8.1% vs 9.3%), TEAE li jwassal għall-mewt (26.4% vs 23.3%).

Struttura molekulari taċ-cefiderocol (sors tal-istampa: eBiochemicals)

L-ingredjent farmaċewtiku attiv ta 'Fetroja huwa cefiderocol, li huwa tip ġdid ta' siderophore cephalosporin. Għandu mekkaniżmu uniku li jippenetra l-membrana taċ-ċellula ta 'batterji gram-negattivi (inklużi batterji reżistenti għal ħafna mediċini) u jista' jegħleb il-karbapenemi. L-abilità unika tat-tliet mekkaniżmi ewlenin ta 'reżistenza għall-mediċina (bidla fil-kanal tal-porin, inattivazzjoni ta' β-lactamase, produzzjoni żejda tal-pompa ta 'l-effluss). Cefiderocol jeħel mal-ħadid ferriku u jiġi ttrasportat b'mod attiv f'ċelloli batteriċi permezz tal-membrana ta 'barra tal-membrana taċ-ċellula permezz ta' trasportatur tal-ħadid batteriku. Din l-istrateġija taż-żiemel Trojan tippermetti li cefiderocol jilħaq konċentrazzjonijiet ogħla fil-periplasma taċ-ċellula batterika, jeħel mal-proteina li torbot il-peniċillina fl-ispazju periplasmiku u tinibixxi s-sinteżi tal-ħajt taċ-ċellula batterika.

Studji in vitro wrew li cefiderocol għandu attività qawwija kontra l-batterji gram-negattivi kollha bl-ogħla prijorità identifikata mill-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO), inklużi l-Acinetobacter baumannii u l-aeruginosa Pseudomonas, refrattarji tal-carbapenem, li huma reżistenti għall-carbapenem gram-negattivi. -Enterobacteriaceae reżistenti. Cefiderocol ġie żviluppat għall-użu f'mard b'mortalità għolja u bżonnijiet mediċi serji mhux sodisfatti.

Ir-reżistenza għall-antibijotiċi (AMR) hija piż tas-saħħa meħtieġ b'mod urġenti. Fl-Istati Uniti u l-Ewropa biss, 56,000 persuna jmutu minn infezzjonijiet reżistenti għall-antibijotiċi kull sena. Jekk ma jittieħdux miżuri, 10 miljun ruħ imutu minn infezzjonijiet reżistenti għall-antibijotiċi kull sena. Sal-2050, il-piż ekonomiku globali se jkun ta ’100 triljun dollaru Amerikan.

Ibbażat fuq il-mod uniku ta ’kif tippenetra l-ħajt taċ-ċellula ta’ batterji gram-negattivi u l-abbiltà li tegħleb il-mekkaniżmi ta ’reżistenza multipli tal-batterji'