Sotto-Ġurnal tax-Xjenza: Tegħleb ir-Reżistenza għad-Droga u Teqred iċ-Ċelloli tal-Kanċer!

Il-kanċer tas-sider, in-numru wieħed li joqtol is-saħħa għan-nisa, huwa l-ewwel fost in-nisa fid-dinja f'termini ta 'morbożità u mortalità. Fost pazjenti bil-kanċer tas-sider, madwar 75% jbatu minn kanċer tas-sider pożittiv għar-riċettur tal-estroġenu alpha (ERα). Dan it-tip ta 'kanċer bħalissa huwa inkurabbli. Anke jekk it-terapija endokrinali kienet disponibbli biex tnaqqas ir-rikorrenza u l-mortalità tagħha, għad hemm xi ċelloli tat-Tumur li għandhom iċ-ċans li jibqgħu ħajjin, li jwassal għall-emerġenza ta 'reżistenza ġdida jew miksuba għall-mediċina fit-tumur primarju u tikkaġuna kanċer metastatiku.

Fil-preżent, it-trattament ta 'kanċer tas-sider pożittiv għall-ERα reżistenti għall-mediċina għadu l-isfida klinika ewlenija, u l-biċċa l-kbira tal-pazjenti b'kanċer metastatiku jerġgħu jirkadu fi żmien 7 snin. Fl-istess ħin, ħafna mill-immunoterapija tagħha ma tirnexxix. Għalhekk, fin-nuqqas ta 'trattamenti alternattivi, kanċer tas-sider metastatiku ERα-pożittiv għadu bżonn mediku mhux sodisfatt.

Riċentement, ir-riċerka dwar it-trattament kliniku tal-kanċer tas-sider metastatiku ERα-pożittiv għamlet progress ġdid sinifikanti. Tim ta 'riċerka mill-Università ta' Illinois f'Urbana-Champaign ippubblika studju ġdid fil-Mediċina Traslazzjonali tax-Xjenza. L-irbit tar-riċettur tal-estroġenu biex itejjeb il-passaġġ ta 'sinjalar a-UPR fiċ-ċelloli tal-kanċer, u b'hekk jiżgura li l-mediċini kontra l-kanċer huma aktar probabbli li joqtlu ċ-ċelloli tal-kanċer. Din il-mediċina tista 'mhux biss telimina malajr 95% -100% taċ-ċelloli tal-kanċer, iżda wkoll tipprevjeni li ċ-ċelloli tal-kanċer jiżviluppaw reżistenza għall-mediċina u jinibixxu r-rikorrenza tal-kanċer.

L-ewwelnett, dan l-istudju wettaq test in vitro fuq ErSO. Ir-riżultati tat-test juru li ErSO jista 'jattiva r-rispons ta' proteina mhux mitwija mistenni (a-UPR) in vitro, u jinduċi nekrożi rapida u selettiva ta 'ċelloli tal-kanċer tas-sider pożittivi għal ERα.

Sussegwentement, ir-riċerkaturi wettqu esperimenti in vivo fuq ErSO f'diversi mudelli ta 'ġurdien prekliniċi ortotopiċi u metastatiċi li jġorru xenografts ta' linji differenti ta 'ċelloli tal-kanċer tas-sider uman jew tumuri tas-sider derivati ​​mill-pazjent. Ir-riżultati tat-test juru li ErSO għandu effett sinifikanti fuq tumuri kbar (~ 300-400mm3). ErSO jingħata darba kuljum (orali, 40mg / kg, għal 21 jum). Ir-rata tat-tnaqqis tat-tumur fil-każijiet kollha taqbeż id-90%, u 6 ġrieden Erbgħa minnhom ma kellhom l-ebda tumuri li jistgħu jiġu osservati. L-istudji tad-doża varjabbli wrew li b'ErSO darba fil-ġimgħa ġol-vina jew mill-ħalq, bl-ogħla doża, it-tumur regress kompletament.

Ir-riċerkaturi ttestjaw ukoll l-abbiltà ta 'ErSO li jinduċi rigressjoni ta' tumuri ERα mutanti. Huma użaw il-luciferase biex jittrasfettaw ċelloli tal-kanċer tas-sider T47D u MCF-7 li fihom mutazzjonijiet Y537S jew D538G fil-ġrieden, u qasmu l-ġrieden f'erba 'mudelli TYS-, TDG-, MYS- u MDG-. Wara 7-14-il jum ta 'riċerka, dejta komprensiva minn erba' mudelli ta 'ġrieden tat-tumur xenograft urew li 38 minn 39 tumur kienu reġgħu lura għal aktar minn 95%, u 18 minnhom reġgħu lura għal livell li ma jinstabx.

Sussegwentement, ir-riċerkaturi vvalutaw jekk ErSO ikkawżax rispons dejjiemi fil-mudell TYS-mouse. Ir-riżultati tat-test urew li fi żmien 6 xhur wara li twaqqfet il-kura ErSO, l-ebda wieħed mill-ġrieden ma kellu rikorrenza tat-tumur. Wara li l-ġrieden irċevew id-doża subottimali ta 'ErSO, it-tumuri wrew rigressjoni kważi sħiħa, filwaqt li t-tumuri regrown kienu għadhom kompletament sensittivi għat-tieni ċiklu ta' trattament ErSO. 16 mis-17-il tumur rikorrenti solvuti aktar minn 95%. Ħdax spiċċaw biex ma jinstabux.

Biex jevalwaw l-effikaċja ta 'ErSO fuq tumuri tas-sider umani ERα eteroġeni, mutanti, ir-riċerkaturi użaw mudell PDX indipendenti mill-ormoni msejjaħ ST941 / HI. Il-mudell PDX iġorr il-mutazzjoni ERαY537S u huwa tumur ERα pożittiv li jesprimi ftit. Wara 14-il jum ta 'trattament orali ErSO, tumuri ST941 / HI kollha solvuti, u 6 minn 10 ġrieden ma sabux rikorrenza tat-tumur lanqas 30 jum wara li waqqfu t-trattament.

Peress li t-tumuri li nfirxu f'partijiet oħra tal-ġisem huma responsabbli għall-imwiet tal-biċċa l-kbira tal-pazjenti bil-kanċer tas-sider, dan l-istudju esplorat ukoll il-kapaċità ta 'ErSO li jeqred tumuri f'siti metastatiċi maġġuri. Ir-riċerkaturi osservaw f’ġurdien b’metastasi estensiva tal-pulmun ikkawżata minn injezzjoni tal-vina tad-denb, ErSO orali kuljum, trattament għal 7 ijiem, it-tumur fil-ġrieden naqas kompletament, u l-ebda rikorrenza wara 4 xhur. Fl-istess ħin, it-trattament ta 'l-ErSO wkoll irriżolva kompletament it-tumuri metastatiċi ta' l-għadam u l-kranju kbar ta 'żewġ ġrieden xenograft injettati bil-vina tad-denb. Dan juri li t-terapija ErSO tista 'tnaqqas ħafna l-piż tal-kanċer metastatiku.

Il-mediċina l-ġdida ErSO ta 'molekula żgħira f'dan l-istudju tista' mhux biss tinduċi rigressjoni tat-tumur, tipprevjeni r-rikorrenza tal-kanċer u metastasi, iżda wkoll tinibixxi l-emerġenza ta 'reżistenza għall-mediċina tat-tumur. F'dan l-istudju, f'aktar minn 100 ġrieden ikkurati b'ErsO, ir-riċerkaturi ma osservawx tumuri reżistenti għall-ErSO. Anki jekk ikun hemm rikorrenza, it-tumur rikorrenti għadu kompletament sensittiv għat-trattament mill-ġdid tal-ErSO. Meta mqabbla ma 'terapiji ta' inibitur kontra l-kanċer, molekuli żgħar ErSO jistgħu jinduċu rigressjoni tat-tumur tas-sider billi jattivaw il-mogħdijiet ta 'protezzjoni taċ-ċelloli tat-tumur b'mod eċċessiv, li jistgħu jiġu deskritti bħala strateġija ġdida kontra l-kanċer, li se tipprovdi perspettiva ta' riċerka ġdida għat-trattament tal-kanċer b'miri magħrufa. . .