Savolitinib għandu ħafna sorpriżi u għandu potenzjal kbir għat-trattament ta 'kanċers multipli

L-attivazzjoni anormali tal-mogħdija tat-TES tista 'tinstab f'ħafna tipi ta' kanċer, speċjalment fil-kanċer tal-pulmun, li huwa mira tas-sewqan estremament importanti. Il-proto-onkoġene MET jeżisti fuq id-driegħ twil tal-kromożoma umana 7, u l-prodott tal-proteina kodifikata huwa proteina c-MET, li għandha attività ta ’tyrosine kinase. It-tumuri jistgħu jiksbu proliferazzjoni anormali u aggressività permezz ta 'passaġġ HGF / MET attivat iżżejjed.

Savolitinib (AZD6094) ġie skopert minn Hutchison Whampoa Pharmaceuticals u bħalissa huwa żviluppat b'mod konġunt minn Hutchison Whampoa Pharmaceuticals u AstraZeneca. Huwa inibitur selettiv ħafna tar-riċettur c-Met tyrosine kinase. F'din il-konferenza medika ta 'GG # 39, Savolitinib kien sorpriż u wera potenzjal kbir għal trattament.

1. MET jaffettwa l-pronjosi tal-karċinoma taċ-ċelluli renali papillari, l-inibituri tat-TES huma aħjar minn trattament standard

Il-karċinoma taċ-ċelluli renali papillari (PRCC) hija l-iktar tip komuni ta 'karċinoma taċ-ċellula renali mhux ċara, li tammonta għal madwar 10% sa 15% tal-tumuri malinni tal-kliewi. Peress li l-mutazzjonijiet onkoġeni MET jistgħu jkunu l-patoġenesi ta 'xi pazjenti PRCC, l-inibizzjoni tal-mogħdija tas-sinjalazzjoni tal-mutazzjoni MET tista' tkun terapija mmirata xierqa. Il-Konferenza Amerikana tal-Onkoloġija Klinika tal-2020 (ASCO) ħabbret ir-riżultati tal-istudju SAVOIR tal-Fażi III biex tevalwa aktar l-effikaċja ta ’Savolitinib meta mqabbel mat-trattament sunitinib standard fi PRCC immexxi mill-MET.

Dan huwa studju kliniku randomised open-label. Pazjenti bi PRCC metastatiku b'mutazzjonijiet ikkonfermati ta 'MET (MET u / jew amplifikazzjoni ta' HGF, numru akbar ta 'mutazzjonijiet tad-dominju tal-kromosoma 7 u / jew MET kinase) kienu maqsuma b'mod każwali f'żewġ gruppi, rispettivament Irċevew trattament b'Savolitinib (600m, darba kuljum) u trattament b' sunitinib (50mg, darba kuljum), trattament għal 4 ġimgħat / waqfien għal ġimagħtejn. Il-punt tat-tmiem tal-istudju ewlieni kien il-valutazzjoni tal-kumitat ta 'reviżjoni indipendenti (BICR) ta' sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) skond RECIST 1.1. Endpoints sekondarji jinkludu sopravivenza ġenerali (OS), rata ta 'rispons oġġettiv (ORR), u sigurtà u tollerabilità.

Mill-qtugħ tad-dejta f'Awwissu 2019, 60 biss mill-180 pazjent ippjanati ġew magħżula b'mod każwali (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti għandhom numru akbar ta 'kromosoma 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) u ma rċevewx trattament preċedenti (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

Meta mqabbel mal-grupp Savolitinib, il-PFS, OS u ORR tal-grupp Savolitinib kollha tjiebu numerikament: il-PFS tal-grupp Savolitinib u l-grupp sunitinib kienu 7.0 xhur vs 5.6 xhur (HR=0.71, P=0.313); OS ma kinux stmati vs 13.2 xhur (HR=0.51, P=0.110); ORR kien 27% (9/33) vs 7% (2/27), rata ta 'kontroll tal-marda ta' 6 xhur (DCR) rispettivament Huwa 48% vs 37%, u d-DCR ta '12-il xahar huwa 30% vs 22%.

Għalkemm in-numru ta 'pazjenti u l-ħin ta' segwitu huma limitati, Syvotinib wera effikaċja inkoraġġanti, u meta mqabbel ma 'sunitinib, is-sigurtà tiegħu tjiebet b'mod sinifikanti.

2. L-inibituri tal-MET jistgħu jinibixxu b'mod sinifikanti t-tkabbir ta 'ċelloli tal-kanċer gastriku amplifikati minn MET

Espressjoni anormali ta 'mukina tista' tippromwovi transizzjoni epiteljali-mesenkima (EMT), li twassal għal formazzjoni ta 'tumur. Mogħdijiet relatati mat-tumur jinkludu mukina relatata ma 'c-MET u β-catenin. 2020 ASCO ħabbar studju bażiku li esplora l-karatteristiċi tal-espressjoni tal-mogħdijiet ta ’sinjalar tal-MET, MUC5AC, MUC5B u MUC6 EMT fil-linji taċ-ċelloli tal-kanċer tal-istonku uman (GC), u ċċara aktar id-differenzi fis-sensittività ta’ dawn il-linji taċ-ċelloli għal Tepotinib.

L-istudju evalwa l-attività kontra t-tumur ta 'Tepotinib f'linji ta' ċelloli GC. L-effetti ta 'Tepotinib fuq il-vijabilità taċ-ċelloli (IC50), il-mewt taċ-ċelloli apoptotiċi, il-mogħdijiet ta' sinjalar EMT, c-MET, u β-catenin ġew analizzati permezz ta 'MTS, ċitometrija tal-fluss, western blotting u metodi PCR f'ħin reali (qRT-PCR).

Tepotinib għandu effett inibitorju tat-tkabbir dipendenti fuq id-doża fuq ċelloli SNU620, MKN45 u KATO Ⅲ amplifikati minn c-MET, u jista 'jinduċi apoptożi, iżda Tepotinib m'għandu l-ebda effett terapewtiku fuq ċelloli MKN28 u AGS b'c-MET imnaqqas. Tepotinib jista 'wkoll inaqqas b'mod sinifikanti l-livelli ta' c-MET fosforilat, c-MET totali, ERK fosforilat, ERK totali, β-catenin u proteina c-Myc f'ċelloli SNU620 u MKN45. Għall-kuntrarju, il-mediċina hija inqas attiva fuq iċ-ċelloli KATO Ⅲ. Tepotinib naqqas b’mod sinifikanti l-espressjoni ta ’MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B u c-Myc u ġeni oħra li jippromwovu l-EMT f’MET li jesprimu ċelloli GC, u żied l-espressjoni ta’ GSK3β u ECAD u ġeni oħra inibitorji ta ’MUC5AC u MUC6 EMT. Fil-mudell tat-tilqim tal-ġurdien, il-volum tat-tumur tal-ġrieden fil-grupp ta 'trattament orali ta' Tepotinib 10mg / kg / d kuljum tnaqqas b'mod sinifikanti, u istoloġikament, Tepotinib ikkaġuna aktar nekrożi mill-grupp ta 'kontroll.

Id-dejta tindika li Tepotinib jista 'jkollu effett terapewtiku fuq GC amplifikat b'c-MET, u studji kliniċi huma meħtieġa biex jikkonfermaw dan l-effett terapewtiku.

3. Kanċer tal-Pulmun Mhux Ċelloli Żgħar - Studju Kliniku Reġistrat ta 'Fażi II Domestika ta' Sevotinib (NCT02897479)

Fil-laqgħa annwali tal-ASCO fl-2020, it-tim tal-Professur Lu Shun mill-Isptar Toraċiku tal-Università ta 'Shanghai Jiaotong irrapporta dwar it-trattament tal-mutazzjoni tal-PS 14 tal-eżon MET 14 (karċinoma sarcomatoid pulmonari) jew sottotipi NSCLC oħra b'Syvotinib. L-aħħar riżultati ta 'riċerka klinika. F'dan l-istudju Ċiniż multi-center, single-arm fażi II, ġew inklużi 70 pazjent b'mutazzjonijiet li jaqbżu l-eżon MET 14. Il-proporzjon tal-PSC kien għoli daqs 35.7%, u 45 każ (64.3%) ta 'sottotipi oħra ta' NSCLC. Il-pazjent irċieva Syvotinib 600 mg (piż ≥ 50 kg) jew 400 mg (piż tal-ġisem< 50="" kg)="" darba="" kuljum="" għal="" perjodu="" ta="" '21="" jum="" sakemm="" il-marda="" mxiet'="" il="" quddiem="" jew="" seħħet="" tossiċità="" inaċċettabbli.="" l-għan="" aħħari="" tar-riċerka="" huwa="" r-rata="" ta="" 'rispons="" oġġettiv="" (orr)="" evalwat="" mill-kumitat="" ta'="" reviżjoni="" indipendenti="" (irc)="" skond="" l-istandard="" recist="" v1.1.="" endpoints="" sekondarji="" jinkludu="" rata="" ta="" 'kontroll="" tal-mard="" (dcr),="" tul="" ta'="" remissjoni="" (dor),="" ħin="" għall-azzjoni="" (ttr),="" pfs,="" rata="" ta="" '6="" xhur="" pfs,="" sopravivenza="" ġenerali="" (os),="" sigurtà="" u="">

Skond analiżi tas-sottogrupp ibbażata fuq sottotipi patoloġiċi, l-ORR tal-pazjenti PSC kienet 50%, id-DCR kienet 90%, u d-DoR kienet għadha ma ntlaħqitx; l-ORR ta 'pazjenti b'sottotipi oħra ta' NSCLC kienet ta '48.8%, id-DCR kienet ta' 95.1%, u d-DoR laħqet 9.6 xhur, b'PFS medjan laħaq 9.7 xhur. Skont l-analiżi tas-sottogrupp ibbażata fuq in-numru ta 'linji ta' trattament, l-ORR ta 'pazjenti kkurati ġodda kienet 54.2%, u d-DCR kienet 95.8%; l-ORR tal-pazjenti ttrattati kienet 46.0%, u d-DCR kienet 91.9%, u d-DoR kienet għadha ma ntlaħqitx.

Avvenimenti avversi relatati mat-trattament ta 'Syvotinib (AE) huma l-aktar ta' grad 1 sa 2. L-iktar reazzjonijiet avversi komuni (≥15%) jinkludu edema periferali, nawżea, AST / ALT elevat, u rimettar. L-inċidenza ta 'interruzzjoni tat-trattament minħabba AEs relatati mal-kura kienet baxxa, madwar 14%, u ma seħħet l-ebda pnewmonja interstizjali.

Fil-preżent, għalkemm l-ebda MET-TKI ma ġie approvat fiċ-Ċina, l-istudju kliniku reġistrat tal-fażi II domestika (NCT02897479) tal-MET-TKI Savolitinib oriġinali Ċiniż għall-popolazzjoni Ċiniża kiseb riżultati tajbin. Ibbażat fuq din ir-riċerka, l-NMPA diġà ttrattat lil Savolitinib fit-trattament tal-MET. L-applikazzjoni l-ġdida tad-droga għal NSCLC b'14-il mutazzjoni li taqbeż l-eżon kienet inkluża fir-reviżjoni ta 'prijorità. S’issa, fi studji kliniċi li jinvolvu aktar minn 1,000 pazjent madwar id-dinja, Savolitinib wera effikaċja klinika tajba f’varjetà ta ’tumuri b’ġeni MET anormali u għandu karatteristiċi ta’ sigurtà aċċettabbli. Aħna nistennew li Savolitinib iġibilna aktar sorpriżi fir-riċerka ta 'segwitu.