Il-Fażi 3 ta' Tofacitinib ta' Pfizer tnaqqas l-imwiet f'Pazjenti Li jiddaħħlu l-Isptar b'Pulmonite covid-19

Riċentement, ir-riżultati tal-prova klinika ta' Fażi 3 STOP-COVID (NCT04469114) li evalwa l-inibitur JAK oralitofacitinibfil-kura ta' pazjenti li ddaħħlu l-isptar b'pulmonite tal-COVID-19 ġew ippubblikati fil-ġurnal mediku internazzjonali New England Journal of Medicine (NEJM). Ir- riżultati juru li meta mqabbel mal- plaċebo, tofacitinib jista ' jnaqqas b' mod sinifikanti r- riskju ta ' mewt jew insuffiċjenza respiratorja f' pazjenti li jiddaħħlu l- isptar bil- COVID- 19. L-artiklu huwa dettaljat fi: Tofacitinib f'Pazjenti li ddaħħlu l-Isptar bil-Pulmonite covid-19.

STOP-COVID hija prova klinika ta' Fażi 3, b'ħafna ċentri, randomised, double-blind, ikkontrollata bi plaċebo, imfassla b'mod parallel, li ssir f'pazjenti adulti li jiddaħħlu l-isptar b'pulmonite tal-COVID-19 li ma rċevewx ventilazzjoni mhux invażiva jew invażiva, u għandha l-għan li tevalwa Tofa L-effikaċja u s-sigurtà ta' tinib meta mqabbla mal-plaċebo. Fl- istudju, dawn il- pazjenti kienu assenjati b' mod każwali bi proporzjon ta ' 1: 1 u rċevew tofacitinib (10 mg mill- ħalq, darbtejn kuljum) jew plaċebo (mill- ħalq, darbtejn kuljum) għal 14- il jum jew sakemm inħelsu. Iż- żewġ gruppi ta ' pazjenti rċevew kura standard fl- istess ħin.

tofacitinibmekkaniżmu ta' azzjoni: inibizzjoni ta' JAK (stampa mid-dokument PMID: 24883332)

L-indikaturi ewlenin tal-eżitu tal-istudju huma: l-użu ta' skala sekwenzjali ta' 8 punti għall-evalwazzjoni (punteġġ: 1-8, aktar ma l-punteġġ jindika l-agħar kundizzjoni), l-inċidenza ta' mewt jew falliment respiratorju fi żmien 28 jum. L- istudju evalwa wkoll il- mortalità u s- sigurtà tal- kawżi kollha. Fl-iskala tal-ordni bi 8 punti: punt (mewt), 2 punti (dħul l-isptar, bl-użu ta 'ventilazzjoni mekkanika invażiva jew ECMO), 3 punti (dħul l-isptar, bl-użu ta' ventilazzjoni mhux invażiva jew tagħmir ta 'ossiġnu bi fluss għoli), 4 punti (dħul l-isptar, li jeħtieġu suppliment tal-ossiġnu), 5 punti (dħul fl-isptar, suppliment tal-ossiġnu mhuwiex meħtieġ kura medika kontinwa [relatata mal-COVID-19 jew oħrajn]), 6 punti (dħul fl-isptar, suppliment tal-ossiġnu mhuwiex meħtieġ kura medika kontinwa), 7 punti (L-ebda dħul l-isptar, attivitajiet limitati u / jew suppliment tal-ossiġnu tal-familja), 8 punti (l-ebda dħul l-isptar, attivitajiet illimitati).

Fl- istudju, 289 pazjent ġew irreġistrati fi 15- il ċentru kliniku fil- Brażil. B' mod ġenerali, 89. Sat-28 jum, l-inċidenza kumulattiva ta' mewt jew falliment respiratorju fil-grupp ta' tofacitinib u fil-grupp tal-plaċebo kienet ta' 18.1% u 29.0% (RR=0.63; 95% CI: 0.41-0.97; p=0.04). Fil-grupp ta' tofacitinib u fil-grupp tal-plaċebo, 2.8% u 5.5% tal-pazjenti mietu b'xi kawża fi żmien 28 jum (HR=0.49; 95% CI: 0.15-1.63). Meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo, il-probabbiltà tal-tofacitinibgrupp li kellu punteġġ ifqar fuq l-iskala ordinali ta' 8 punti kien ta' 0.60 (95% CI: 0.36-1.00) f'jum 14 u 0.54 (95% CI) f'jum 28:0.27-1.06). Avvenimenti avversi serji seħħew f' 20 pazjent (14. 1%) fil- grupp ta ' tofacitinib u fi 17- il pazjent (12. 0%) fil- grupp tal- plaċebo.

Konklużjoni: Fost pazjenti adulti b'pulmonite tal-COVID-19, il-grupp ta' tofacitinib għandu riskju aktar baxx ta' mewt jew/falliment respiratorju fi żmien 28 jum meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo.

Riżultati tal-provi kliniċi STOP-COVID (sors tar-ritratti: NEJM)

Il- manifestazzjonijiet severi ta ' l- infezzjoni l- ġdida tal- coronavirus (SARS- CoV- 2) huma mmexxija minn mudell imsejjaħ maltempata taċ- ċitokina b' interleukin- 6 (IL- 6), fattur tan- nekrożi tat- tumur alfa (TNF- α) u ċitokini oħra Rispons immuni eċċessiv huwa relatat. Tofacitinib huwa inibitur selettiv orali ta' Janus kinase 1 u 3 (JAK1/JAK3) b'selettività funzjonali għal JAK2. Tofacitinib jista ' jimblokka l- passaġġ ta ' transduzzjoni intraċellulari wara li ċ- ċitokina teħel mar- riċettur tiegħu, u għalhekk ma jikkawżax rispons taċ- ċelluli, iżda indirettament jinibixxi l- produzzjoni taċ- ċitokina. Tofacitinib jirregola wkoll l- effetti ta ' interferon u IL- 6, u b' hekk inaqqas ir- rilaxx ta ' ċitokini miċ- ċelluli T ta ' għajnuna tat- tip 1 u tat- tip 17, li huwa relatat mal- patoġenesi tas- sindromu ta ' diffikultà respiratorja akuta. Għalhekk, ir- rwol ta ' tofacitinib f' diversi mogħdijiet ewlenin tal- kaskata infjammatorja jista ' jtejjeb il- ħsara progressiva u mmexxija mill- infjammazzjoni fil- pulmun ta ' pazjenti li jiddaħħlu l- isptar bil- COVID- 19.

tofacitinibhuwa s-sustanza farmaċewtika attiva tal-mediċina orali anti-infjammatorja ta' Pfizer Xeljanz. Xeljanz ġie approvat għat- tqegħid fis- suq fl- Istati Uniti fl- 2012 u ġie approvat għal 4 indikazzjonijiet terapewtiċi s' issa: artrite rewmatojde (RA, adult), artrite psorjatika (PsA, adult), kolite ulċerattiva (UC, adult), Artrite idjopatika taż- żgħażagħ b' poliartrite attiva (pcJIA, ≥2 snin). Tofacitinib ma ġiex approvat jew awtorizzat għat-trattament ta' pazjenti bil-COVID-19.

Ta' min isemmi li l-FDA tal-Istati Uniti reċentement espandiet l-awtorizzazzjoni għall-użu ta' emerġenza (EUA) tal-inibitur tal-JAK orali Eli Lilly/Incyte Olumiant (baritinib), li ppermettiet l-użu kkombinat Jew mhux flimkien ma' remdesivir (remdesivir) għat-trattament ta' pazjenti li ddaħħlu l-isptar bil-COVID-19, filwaqt li l-EUA qabel kienet limitata għal kombinazzjoni ma' remdesivir.

F'Novembru 2020, l-Istati Uniti FDA mogħtija Olumiant EUA: Għaqqad Olumiant ma 'Veklury (remdesivir) għal suspett jew konferma fil-laboratorju ta' pulmonite ġdida tal-coronavirus (COVID-19), suppliment tal-ossiġnu / mhux invażivi jew mhux invażivi Ventilazzjoni mekkanika Invażiva / ossiġenazzjoni tal-membrana ekstrakorporeali (ECMO), adulti rikantizzati u pazjenti pedjatriċi ≥ Id-doża rakkomandata mill-EUA hija: Olumiant 4 mg darba kuljum għal 14-il jum jew sakemm jintrema.

L-FDA espandiet l-EUA Olumiant ibbażata fuq data mill-istudju COV-BARRIER ta' Fażi 3 (NCT04421027) għat-trattament ta' pazjenti b'COVID-19 li ddaħħlu l-isptar. Ir-riżultati tal-istudju tħabbru f'April ta' din is-sena. Id- dejta wriet li sat- 28 jum, għalkemm l- istudju ma ssodisfax il- punt aħħari primarju, meta mqabbel ma ' plaċebo + kura standard (SoC, inklużi kortikosterojdi u remdesivir), Olumiant + kura standard Ir- riskju ta ' mewt tnaqqas b' 39% (p=0. 0018).