L-Ewwel Inibitur tal-ATR ta 'Merck Berzosertib + Studju ta' Fażi 2 ta 'Prova tal-Kunċett ta' Topotecan Uri Effikaċja Qawwija!

L-unità tan-negozju tal-kura tas-saħħa Merck (Merck KGaA)' Merck Serono (EMD Serono) reċentement ħabbret il-progress kliniku ewlieni tal-mediċina anti-kanċer immirata berzosertib (M6620), li hija l-ewwel attakk telangiectasja selettiv, Potenti u selettiv. u inibitur tal-proteina relatata ma 'Rad3 (ATR), ATR huwa l-attivatur ewlieni tar-rispons ta' stress ta 'replikazzjoni. Berzosertib jista 'jimblokka l-attività ATR fiċ-ċelloli tal-kanċer biex jipprevjeni li ċ-ċelloli tal-kanċer isewwu l-ħsara tad-DNA kkawżata mill-kemjoterapija, u b'hekk jikkaġunaw mewt taċ-ċelloli tal-kanċer, rigressjoni tat-tumur, u jtejbu l-effett tal-kemjoterapija.

Berzosertib, li qabel kien magħruf bħala VX-970, kien liċenzjat minn Merck minn Vertex Pharmaceuticals fl-2017. Din il-mediċina hija l-assi ewlieni tal-proġett ta ’inibitur ta’ rispons ta ’ħsara fid-DNA ta’ Merck (DDR) u wieħed mill-aktar inibituri ATR avvanzati fl-iżvilupp kliniku ta ’l-onkoloġija l-industrija. Waħda. Bħala parti mill-proġett il-ġdid tal-prova klinika DDRiver, Merck qed jinvestiga inibitur tad-DDR li jimmira lejn mogħdijiet ta 'sinjalar f'aktar minn 10 provi kliniċi għal tipi differenti ta' tumuri.

Il-kemjoterapija teqred id-DNA taċ-ċelloli tal-kanċer, tikkawża l-mewt taċ-ċelloli, u tnaqqas it-tumuri. Iżda maż-żmien, il-kemjoterapija tista 'tfalli f'xi pazjenti. Dan huwa parzjalment dovut għall-mekkaniżmu effettiv tat-tiswija tal-ħsara fid-DNA użat miċ-ċelloli tat-tumur. Permezz ta 'skrinjar ġenetiku kimiku, ir-riċerkaturi sabu li l-inibizzjoni ta' ATR (l-attivatur ewlieni tal-istress ta 'replikazzjoni) u l-inibizzjoni ta' topoisomerase I (TOP1, ir-ribożima li tinibixxi l-instabbiltà tal-ġenoma) jinsabu f'kanċer tal-pulmun ta 'ċellula żgħira (SCLC). Ċitotossiċità sinerġistika.

Struttura molekulari ta ’berzosertib (sors tal-istampa: medchemexpress.com)

Skond it-tħabbira, ir-riżultati ta 'studju ta' prova ta 'kunċett ta' fażi II (NCT02487095) imwettaq mill-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer (NCI) u ppubblikat fil-ġurnal mediku internazzjonali Cancer Cell (NCT02487095) ikkonferma li l-mediċina berzosertib (inibizzjoni ATR) ) flimkien ma 'kimoterapija topotecan (inibitur TOP1) fit-trattament ta' pazjenti b'kanċer rikorrenti tal-pulmun b'ċelloli żgħar (SCLC) għandu effett sinifikanti, b'rata ta 'rispons oġġettiv (ORR) ta' 36% (n=9/25), li tilħaq il-primarja endpoint ta 'effikaċja. B’mod partikolari, fost il-pazjenti li huma reżistenti għall-platinu u li huma maħfra, il-biċċa l-kbira tal-pazjenti juru remissjoni dejjiema, filwaqt li l-pazjenti li jirreżistu l-platinu normalment imutu fi ftit ġimgħat wara r-rikaduta.

Topotecan huwa inibitur TOP1, kors ta ’kemjoterapija standard ta’ kura għat-trattament tat-tieni linja ta ’kanċer tal-pulmun b’ċelloli żgħar, u huwa assoċjat ma’ rata baxxa ta ’rispons, speċjalment f’mard reżistenti għall-platinum. Is-sejbiet mill-istudju NCI jenfasizzaw il-vulnerabbiltà tat-tumuri SCLC għall-inibizzjoni ta 'ATR minħabba livelli għoljin ta' stress ta 'replikazzjoni, kif ukoll il-potenzjal ta' berzosertib u topotecan biex itejbu l-effikaċja ta 'topotecan f'pazjenti reżistenti għall-kemjoterapija. Din id-dejta hija bbażata fuq ir-riżultati ta 'studju tal-fażi I ppubblikat aktar kmieni f'dan l-istudju tal-prova tal-kunċett, u dawk ir-riżultati jindikaw ukoll li l-kombinazzjoni ta' berzosertib u topotecan għandha benefiċċji potenzjali għal pazjenti SCLC reżistenti għall-platinu.

NCI qed twettaq ukoll prova oħra ta 'fażi II (NCT03896503) biex tevalwa l-kors kombinat ta' berzosertib + topotecan u l-kors ta 'aġent wieħed ta' topotecan għat-trattament ta 'kanċer rikorrenti tal-pulmun b'ċelloli żgħar. Dan bħalissa huwa l-uniku wieħed li sar f'din il-popolazzjoni ta 'pazjenti. Prova kkontrollata b'mod każwali ta 'drogi kombinati. Barra minn hekk, Merck Serono beda wkoll studju ta ’Fażi II globali, open-label, b’arma waħda (DDRiver SCLC 250) biex tevalwa aktar l-effikaċja ta’ berzosertib + topotecan fit-trattament ta ’kanċer tal-pulmun taċ-ċelluli żgħar li jirreżistu l-platinu u li jirreżisti l-platinu. , l-ewwel każ Il-pazjent ġie inkluż fil-prova. Il-pjan tal-prova jinkludi madwar 80 pazjent f'madwar 41 sit ta 'studju fl-Asja, l-Ewropa u l-Amerika ta' Fuq.

Dawn ir-riżultati huma flimkien mar-riżultati ta 'studju open-label, randomised, tal-fażi II (protokoll NCI 9944) sponsorjat minn NCI, li evalwa l-effikaċja ta' berzosertib flimkien ma 'gemcitabine u gemcitabine waħedhom fit-trattament ta' reċidiv, reżistenti għall-platinum kanċer serju ta 'l-ovarji ta' grad għoli. Ir-riżultati tal-istudju ġew ippubblikati f’The Lancet Oncology fl-2020. Dan l-istudju sar permezz ta ’ftehim ta’ riċerka u żvilupp kooperattiv separat (CRADA) bejn NCI u Merck. Huwa l-ewwel studju randomised ta 'inibituri ATR għal kwalunkwe tip ta' tumur. Ir-riżultati juru li f'dan l-ambjent ta 'trattament, iż-żieda ta' berzosertib ma 'gemcitabine għandha Benefiċċji tat-Trattament tinkludi sopravivenza mtejba mingħajr progressjoni (PFS).

L-investigatur ewlieni tal-istudju tal-prova tal-kunċett II tal-NCI u r-riċerkatur tal-NCI Anish Thomas, MD, qalu:" Kanċer newroendokrinali ta ’ċelloli żgħar (SCNC), inkluż kanċer tal-pulmun b’ċelloli żgħar (SCLC), għandu pronjosi fqira u huwa sfida klinika maġġuri. F’dan l-istudju, it-terapija kombinata ta ’berzosertib u topotecan uriet rata ta’ remissjoni ogħla minn dik mistennija u remissjoni dejjiema f’pazjenti SCLC reżistenti għall-platinum, u enfasizzat l-effett ta ’din it-terapija kombinata fuq pazjenti b’dan it-tip ta’ kanċer refrattorju Potenzjal terapewtiku."

Danny Bar-Zohar, Kap Globali ta 'Merck Serono, qal:" Aħna mħeġġa minn dawn ir-riżultati promettenti. Bħala parti mill-pożizzjoni ewlenija tagħna fir-riċerka dwar ir-rispons għall-ħsara fid-DNA, aħna ħerqana li nieħdu passi ulterjuri fi prova ta 'reġistrazzjoni potenzjali għat-trattament ta' SCLC. Studja berzosertib."