Darovasertib Fit-Trattament tal-Melanoma Uveal Metastatiku (MUM): Ir-Rata ta 'Sopravivenza ta' sena hija għolja daqs 57%!

IDEAYA Biosciences hija kumpanija tal-onkoloġija ta ’preċiżjoni ddedikata għar-riċerka u l-iżvilupp ta’ drogi mmirati lejn il-letalità sintetika. Riċentement, il-kumpanija ħabbret id-dejta tal-prova klinika kontinwa tal-Fażi 1/2 (NCT03947385). Il-prova qed tevalwa monoterapija ta 'darovasertib (IDE196) u kombinazzjoni ma' binimetinib għat-trattament ta 'tumuri solidi, inkluż melanoma uveal metastatiku (MUM) u melanoma tal-ġilda.

Ir-riżultati wrew li t-trattament ta ’darovasetib b’aġent wieħed ta’ MUM wera effett qawwi, b’rata ta ’sopravivenza ta’ sena ta ’57% (dejta storika ta’ 37%) u sopravivenza globali medjana (OS) ta ’13.2 xhur (dejta storika ta’ madwar 7 xhur). Barra minn hekk, żewġ każijiet ta 'remissjoni parzjali (ORR=22%) ġew osservati fit-trattament ikkombinat ta' darovaseertib u binimetinib, filwaqt li dejta storika kienet 0-5%.

L-istruttura kimika tad-darovasertib (sors tal-istampa: selleckchem.com)

Darovasertib huwa inibitur qawwi u selettiv ta 'molekula żgħira ta' PKC fl-istadju kliniku. PKC huwa protein kinase li jaġixxi fuq in-naħa ta 'isfel ta' Gtpase GNAQ u GNA11. IDEAYA kisbet il-liċenzja globali esklussiva ta ’darovasetib mingħand Novartis. Preċedentement, Novartis mexxa prova klinika tal-fażi 1 għat-trattament tal-MUM.

MUM huwa tip ta 'kanċer tal-għajnejn bi frekwenza għolja ta' mutazzjonijiet tal-ġene GNAQ jew GNA11, li jirriżultaw f'dipendenza fuq l-attività PKC. Il-prova klinika tal-fażi 1 immexxija minn Novartis uriet l-attività klinika bikrija u t-tollerabilità ta 'darovaseertib. Fil-preżent, IDEAYA qed twettaq numru ta ’provi kliniċi biex tevalwa monoterapija ta’ darovasertib u terapiji kombinati biex tikkura varjetà ta ’tumuri b’mutazzjonijiet li jattivaw GNAQ / GNA11, inklużi MUM, melanoma tal-ġilda, u kanċer tal-kolorektum.

Meredith McKean, MD, direttur assoċjat tar-riċerka dwar il-melanoma u l-kanċer tal-ġilda fl-Istitut tar-Riċerka Sarah Cannon f'Tennessee, qal: "Fit-trattament MUM, id-dejta tar-rata ta 'sopravivenza ta' sena ta 'darovasetib monotherapy hija inkoraġġanti u eċċellenti ħafna. Minħabba r-rata storika ta 'sopravivenza tal-marda. Barra minn hekk, il-kombinazzjoni ta 'darovaseertib u binimetinib fit-trattament ta' remissjoni parzjali bikrija ta 'MUM hija wkoll eċċitanti ħafna, u r-rata ta' remissjoni storika tvarja minn 0 għal baxxa għal persentaġġ medjan ta 'ċifra waħda. Aħna nħarsu 'l quddiem lejn il-maturità tas-sett tad-dejta.

1. L-effikaċja klinika ta 'darovasertib bħala aġent wieħed fit-trattament ta' tumuri solidi

Mill-iskadenza tad-dejta u l-analiżi tat-13 ta 'April, 2021, fil-prova klinika Fażi 1/2 imwettqa minn IDEAYA u Novartis, ġew irreġistrati total ta' 81 każ ta 'MUM li rċevew kura b'arovaseertib b'aġent wieħed BID (darbtejn kuljum) Pazjenti u 7 pazjenti b'melanoma tal-ġilda. Skond il-verżjoni 1.1 ta 'l-istandard ta' l-evalwazzjoni ta 'l-effikaċja għal tumuri solidi (RECIST v1.1), total ta' 88 pazjent jistgħu jiġu evalwati għas-sigurtà u 81 pazjent jistgħu jiġu evalwati għall-effikaċja. Id-dejta rrappurtata hija preliminari u bbażata fuq bażi tad-dejta miftuħa. L-evalwazzjoni u s-segwitu tal-grupp ta 'monoterapija tal-prova klinika għadhom qed ikomplu.

Ir-riżultati preliminari wrew li: (1) Ir-rata ta 'sena ta' sopravivenza ġenerali (OS) osservata fit-tieni linja, it-tielet linja, u trattament minn qabel sever (qabel irċevew 7-8 programmi) pazjenti MUM kienet 57% (95% CI : 44%), 69%), is-sopravivenza globali medjana (OS) kienet ta ’13.2 xhur. F’popolazzjoni MUM simili, ir-rata ta ’OS ta’ sena kienet 37%, u l-OS medjan kien ta ’7 xhur. (2) Fost il-75 pazjent MUM evalwabbli, 61% (n=46) kellhom tnaqqis fil-volum tat-tumur, 20% (n=15) kellhom tnaqqis fil-leżjoni fil-mira ta 'GG gt; 30%, u każ wieħed ikkonferma remissjoni sħiħa. (3) Fil-koorti tal-melanoma tal-ġilda, 80% (n=4) tal-pazjenti evalwabbli (n=5) kellhom volum ta 'tumur imnaqqas u 1 ikkonfermat remissjoni parzjali. (4) Is-sigurtà ġenerali tal-monoterapija ta 'darovaseertib hija konsistenti mar-rapporti preċedenti, inkluż it-tossiċità gastrointestinali u l-pressjoni baxxa komuni ta' grad baxx iżda maniġġabbli.

2. L-effikaċja klinika ta 'darovasertib u binimetinib fit-trattament ta' MUM

Il-kombinazzjoni ta ’darovasertib u binimetinib qed tiġi evalwata skont ftehim ta’ kooperazzjoni fi provi kliniċi u provvista ta ’droga ffirmat ma’ Pfizer, li ġie rivedut minn żewġ kumpaniji biex jappoġġja l-għan ta ’madwar 40 pazjent fil-grupp ta’ trattament kombinat ta ’darovasertib u binimetinib Ingħaqad mal-grupp .

Mill-iskadenza tad-dejta u l-analiżi fit-13 ta 'April, 2021, 24 pazjent b'MUM kienu ġew irreġistrati fl-istudju ta' kombinazzjoni ta 'darovaseertib u binimetinib, u 8 pazjenti pparteċipaw fl-istudju ta' koorti ta 'espansjoni ta' doża ta 'fażi 1/2 tal-kombinazzjoni. Id-dejta rrappurtata hija preliminari u bbażata fuq bażi tad-dejta miftuħa. Provi kliniċi tal-kombinazzjoni ta 'darovasertib u binimetinib għadhom għaddejjin.

Ir-riżultati preliminari wrew li: (1) Skond il-linji gwida RECIST 1.1, 2 każijiet (22%) ta '9 pazjenti b'MUM li kienu rċevew mill-inqas 2 skans ta' wara l-linja bażi ġew osservati li għandhom remissjoni parzjali, inkluż 1 remissjoni parzjali 1 remissjoni parzjali mhux ikkonfermata. Mitigazzjoni (-40.5%) stennija għall-iskan ta 'konferma. (2) 79% tal-pazjenti MUM evalwabbli li rċevew mill-inqas skan wieħed wara l-linja bażi wrew tnaqqis tat-tumur. Id-dejta tar-rata ta 'rispons ġenerali (ORR) għadha mhix matura, u s-segwitu għadu għaddej. (3) Id-doża kkombinata għall-espansjoni tad-doża tal-fażi 1/2 tintgħażel abbażi tal-aspettattivi tal-attività u t-tolleranza ġenerali fil-koorti ta 'trattament akbar. (4) F'pazjenti MUM, l-avvenimenti avversi osservati relatati mat-trattament ta 'terapija kombinata ta' arovasetib u binimetinib jinkludu prinċipalment: dardir, rimettar, dijarea, raxx, edema, żieda AST / ALT u żieda CK (GG gt; 10%); pressjoni baxxa tad-demm (GG lt; 10%).

L-istrateġija ta ’żvilupp kliniku ta’ IDEAYA fl-MUM tiffoka fuq il-kombinazzjoni ta ’darovasertib, inkluża l-kombinazzjoni mal-inibitur MEK binimetinib, u studju kliniku separat bl-inibitur cMET crizotinib (crizotinib). Kull studju huwa bbażat fuq Koperat ma 'Pfizer għal provi kliniċi u ftehimiet dwar il-provvista tad-droga.