L-FDA ta' l-Istati Uniti tapprova l-inibitur ta' STAMP Scemblix (asciminib)

Riċentement, l-Food and Drug Administration (FDA) approvat Novartis's immirat kontra l-kanċer tad-droga Scemblix (asciminib, ABL001), li huwa inibitur tal-kinase użat biex jikkura mill-inqas żewġ tyrosines li rċevew preċedentement trattament ta 'Kinase inhibitor (TKI), pazjenti adulti lewkimja majeloġenuża kronika pożittiva għall-kromożomi ta' Philadelphia (Ph+CML-CP).

Din l-indikazzjoni hija approvata taħt il-proċess ta' approvazzjoni aċċellerat ibbażat fuq ir-Rata ta' Rispons Molekulari Maġġuri (MMR). L-approvazzjoni kontinwa għal din l-indikazzjoni tiddependi fuq il-verifika u d-deskrizzjoni tal-benefiċċji kliniċi fi provi kliniċi konfermatorji. Dejta mill-istudju tal-Fażi 3 ASCEMBL wriet li meta mqabbla mal-mediċina kontra l-kanċer immirata ta' Pfizer&Bosulif (bosutinib, 500mg darba kuljum), it-trattament b'Scemblix (40mg darbtejn kuljum) għal 24 ġimgħa kważi rdoppja l-MMR (25.5% vs 13.2). %; iż-żewġ dirgħajn p=0.029). Barra minn hekk, meta mqabbla mal-grupp ta' kura b'Bosulif, ir-rata ta' waqfien minħabba avvenimenti avversi fil-grupp ta' kura b'Scemblix tnaqqset b'aktar minn 3 darbiet (7% vs 25%).

Fl-aħħar ftit deċennji, għalkemm sar progress sinifikanti fit-trattament tas-CML, ħafna pazjenti li jirċievu żewġ trattamenti jew aktar TKI se jesperjenzaw intolleranza. Pereżempju, f'analiżi ta 'riċerka ta' pazjenti li fallew iż-żewġ trattamenti TKI, instab li sa 55% tal-pazjenti kienu intolleranti għat-trattament. Barra minn hekk, ir-rata ta 'reżistenza għall-mediċina għadha għolja f'pazjenti kkurati fl-istadju aktar tard; fit-trattament tat-tieni linja, mill-inqas 60% tal-pazjenti ma jistgħux jiksbu MMR, u daqs 56% tal-pazjenti ma jiksbux rispons ċitoġenetiku sħiħ (CCyR) fi żmien sentejn ta 'follow-up. Billi fadal ftit għażliet ta’ trattament, u bħalissa m’hemm l-ebda standard ta’ trattament tat-tielet linja stabbiliti skont il-linji gwida ta’ trattament, pazjenti li huma reżistenti jew intolleranti għal żewġ TKIs jew aktar huma f’riskju għoli ta’ progressjoni tal-marda.

struttura kimika asciminib

Scemblix's ingredjent farmaċewtiku attivasciminibhuwa inibitur STAMP li jimmira speċifikament il-but myristoyl (STAMP) tal-proteina BCR-ABL1 u jillokkja BCR-ABL1 f'konformazzjoni inattiva. Mediċini kompetittivi bħalissa fis-suq huma kkombinati mas-sit li jgħaqqad l-ATP tal-proteina BCR-ABL1. Asciminib jaħdem billi jaġixxi fuq parti oħra tal-kinase, il-but ABL myristoyl.

Bħala inibitur STAMP, asciminib jista 'jegħleb mutazzjonijiet fis-sit ta' rbit ta 'ATP ta' BCR-ABL1, li jista 'jgħin biex issolvi r-reżistenza tat-TKI fit-trattament aktar tard ta' CML u jista 'jsolvi attività mhux fil-mira, u b'hekk ittejjeb il-pronjosi tal-pazjenti. Barra minn hekk, l-AID ta 'l-Istati Uniti tat l-Istatus Fast Track ta' asciminib (FTD). Fi Frar 2021, l-FDA tatasciminibżewġ kwalifiki innovattivi tad-droga (BTD): (1) għat-trattament ta' lewkimja majeloġenika kronika li qabel tkun irċeviet mill-inqas żewġ trattamenti ta' inibituri ta' tyrosine kinase (TKI), u Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous lewemia Phase (Ph+CML) -CP) pazjenti adulti; (2) għat-trattament ta' pazjenti adulti Ph+CML-CP b'mutazzjoni T315I.

Bħalissa, Novartis qed twettaq għadd ta' provi kliniċi biex tevalwa asciminib għal pazjenti CML li rċevew terapiji multipli, u għat-trattament ta' pazjenti CML dijanjostikati ġodda flimkien ma' TKIs oħra. Fit-telefonata tal-konferenza dwar il-qligħ tat-tielet kwart ta’ din il-ġimgħa, Novartis żvelat li nediet studju ta’ trattament tal-ewwel linja għal asciminib.

Riżultati tal-istudju tal-Fażi 3 ASCEMBL (sors tal-istampa: informazzjoni dwar il-preskrizzjoni ta' Scemblix)

F'dawn l-aħħar snin, it-trattament tas-CML għamel progress. Meta jittrattaw pazjenti Ph+CML, il-kliniċi jistgħu jagħżlu fost ftit TKIs, inkluż Gleevec ta' Novartis (imatinib) u Tasigna (Nilotinib). Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti li qed jirċievu terapija bil-mediċina għadhom ħajjin wara 10 snin, iżda għadhom f'riskju ta 'progressjoni tal-marda.

Għalkemm pazjenti li huma reżistenti għat-trattament inizjali jistgħu jaqilbu għal TKI ieħor (jiġifieri, terapija TKI sekwenzjali), ħafna terapiji approvati jimmiraw lejn l-istess sit li jgħaqqad l-ATP fuq ABL1 kinase. Ix-xebh bejn dawn it-terapiji jfisser li mutazzjonijiet f'reġjun wieħed tal-kinase jistgħu jagħmlu ħafna mediċini ineffettivi. Fi kliem ieħor, it-trattament sekwenzjali tat-TKI jista 'jkun assoċjat ma' żieda fir-reżistenza għall-mediċina u l-intolleranza.

L-istudju tal-Fażi 3 ASCEMBL sar f'pazjenti Ph+CML-CP li kienu reżistenti jew intolleranti għal mill-inqas żewġ TKIs. Fl-istudju, 233 pazjent ġew assenjati b'mod każwali biex jirċievu asciminib (40 mg darbtejn kuljum, n=157) jew Bosulif (500 mg darba kuljum, n=76). Ir-riżultati wrew li l-istudju laħaq l-endpoint primarju: fl-24 ġimgħa ta’ kura, meta mqabbel mal-grupp Bosulif, ir-rata ta’ rispons molekulari maġġuri (MMR) fil-grupp ta’ asciminib kienet kważi rduppjata (25.5% vs 13.2%; iż-żewġ fergħat p= 0.029). Barra minn hekk, fl-24 ġimgħa ta 'trattament, meta mqabbla mal-grupp Bosulif, ir-rata ta' rispons ċitoġenetiku sħiħ kienet ogħla fil-grupp ta 'asciminib (CCyR: 40.8% vs 24.2%), u r-rata ta' rispons molekulari fil-fond (DMR) kienet ogħla: il- Il-grupp ta' asciminib kellu 10.8%, 8.9% tal-pazjenti kisbu MR4 u MR4.5, meta mqabbla ma' 5.3% u 1.3% fil-grupp ta' Bosulif. Fit-48 ġimgħa ta' kura, l-MMR kien 29% fil-grupp ta' asciminib u 13% fil-grupp ta' Bosulif. B'segwitu medjan ta' 20 xahar (medda: ġurnata sa 36 xahar), it-tul medjan tar-rispons (DOR) fost pazjenti li kisbu MMR fi kwalunkwe punt fiż-żmien ma ntlaħaqx.

L-effikaċja ta 'asciminibfit-trattament ta' pazjenti adulti Ph+CML-CP b'mutazzjonijiet T315I ġie evalwat fi studju open-label multiċentriku CABL001X2101 (NCT02081373). L-effikaċja hija bbażata fuq 45 pazjent li rċevew Scemblix (200 mg, darbtejn kuljum). Ir-riżultati wrew li fl-24 ġimgħa ta 'trattament, l-MMR kien 42% (19/45). Sas-96 ġimgħa, l-MMR laħaq 49% (22/45). It-tul medjan tat-trattament kien 108 ġimgħat (medda: 2-215 ġimgħat).