Terlipressin ġiet irrifjutata mill-AID tal-Istati Uniti u ġiet elenkata f'ħafna pajjiżi!

Mallinckrodt hija kumpanija farmaċewtika ta 'speċjalità globali li għandha l-kwartjieri ġenerali tagħha fir-Renju Unit. Riċentement, il-kumpanija ħabbret li l-Amministrazzjoni ta ’l-Ikel u d-Droga ta’ l-Istati Uniti (FDA) ħarġet Applikazzjoni ta ’Droga Ġdida (NDA) kompleta għal terlipressin (terlipressin) għat-trattament ta’ pazjenti adulti bis-sindromu epatorenali tat-tip 1 (HRS-1) ). Fis-CRL, l-AID iddikjarat li abbażi tad-dejta disponibbli, l-aġenzija ma tistax tapprova l-NDA kurrenti tat-terlipressin u teħtieġ aktar informazzjoni biex tappoġġja t-tbassir pożittiv tar-riskju-benefiċċju tat-terlipressin fit-trattament tal-pazjenti HRS-1.

Ta 'min isemmi li f'Lulju ta' din is-sena, il-Kumitat Konsultattiv tad-Droga Kardjovaskulari u Renali tal-FDA (CRDAC) ivvota bi 8 voti favur u 7 voti kontra, u rrakkomanda l-approvazzjoni tat-terlipressin. Madankollu, ir-rakkomandazzjonijiet tal-kumitat&# 39 ma jorbtux lill-FDA.

Fl-Istati Uniti, HRS-1 taffettwa 30,000 sa 40,000 pazjent kull sena, u bħalissa m'hemm l-ebda terapija tad-droga approvata għal HRS-1. Jekk tkun approvata, terlipressin issir l-ewwel mediċina fl-Istati Uniti li tikkura pazjenti adulti bl-HRS-1. Preċedentement, l-AID tat Terlipressin Fast Track Status (FTD) u Orphan Drug Status (ODD).

Struttura kimika tat-terlipressin (sors tal-istampa: medchemexpress.cn)

Is-sindromu epatorenali (HRS) huwa kumplikazzjoni serja li sseħħ f'pazjenti b'mard sever tal-fwied bħal ċirrożi bl-axxite, insuffiċjenza akuta tal-fwied u epatite alkoħolika, b'indeboliment tal-funzjoni renali bħala l-manifestazzjoni ewlenija. Is-sindromu epatorenali tat-Tip 1 (HRS-1) huwa sindromu akut u ta 'periklu għall-ħajja li jikkawża insuffiċjenza renali akuta progressiva malajr f'pazjenti b'ċirrożi tal-fwied. Mingħajr trattament, il-ħin medjan ta 'sopravivenza tal-marda huwa ta' madwar 2 Ġimgħat, ir-rata ta 'mortalità taqbeż it-80% fi żmien 3 xhur. Studju ppubblikat reċentement wera li dejta dwar il-kwittanza mill-Istati Uniti wriet li r-rata ta 'mortalità fl-isptar kienet 34.2% (n=1133), u 14.4% oħra (n=475) tal-pazjenti ntbagħtu fid-djar tal-ospizju.

Terlipressin huwa analogu qawwi ta 'vasopressin li jaġixxi b'mod selettiv fuq ir-riċetturi V1 fuq iċ-ċelloli tal-muskoli lixxi ta' l-arterioli. Fl-Istati Uniti u l-Kanada, il-mediċina qed tiġi studjata għat-trattament tal-HRS-1. Barra l-Istati Uniti u l-Kanada, it-terlipressin ġie approvat għall-użu f'ħafna pajjiżi. Għal għexieren ta 'snin, il-mediċina kienet l-istandard ta' kura għal pazjenti HRS-1. F'pajjiżi fejn it-terlipressin huwa diġà fis-suq, it-terlipressin flimkien ma 'l-albumina bħalissa huma l-kors ta' kura standard rakkomandat għal HRS-1.

Steven Romano, MD, Viċi President Eżekuttiv u Uffiċjal Xjentifiku Ewlieni ta 'Mallinckrodt qal:" Għalkemm aħna diżappuntati bl-ittra ta' tweġiba kompleta ta 'l-FDA ta' l-Istati Uniti' dejta tal-istudju, li hija rari L-ikbar prova klinika fil-marda. HRS-1 hija marda kumplessa li taffettwa grupp ta 'pazjenti morda b'mod kritiku. Bħalissa m'hemm l-ebda trattament approvat fl-Istati Uniti. Aħna sorpriżi u ma naqblux mad-deċiżjoni tal-US FDA' , U kompli kommess li tfittex l-għażliet kollha disponibbli, kompli taħdem mal-FDA biex tfittex l-approvazzjoni tat-terlipressin biex tgħin issolvi dan is-sindromu intrattabbli u ta 'periklu għall-ħajja."

Terlipressin' New Drug Application (NDA) hija parzjalment ibbażata fuq ir-riżultati tal-prova ta ’Fażi III KONFERMA (NCT02770716). Dan huwa l-ikbar studju prospettiv li qatt sar fuq pazjenti HR-1 (n=300), u huwa wkoll ir-riżultat ta '17-il sena ta' żvilupp kontinwu ta 'terlipressin għall-kummerċjalizzazzjoni fl-Istati Uniti u l-Kanada. Ir-riżultati preliminari tal-istudju tħabbru fil-Laqgħa Annwali tal-Assoċjazzjoni Amerikana tal-2019 għall-Istudju tal-Mard tal-Fwied (AASLD). Meta mqabbel mal-grupp tat-trattament tal-albumina tal-plaċebo +, il-grupp tat-trattament bit-terlipressin kellu treġġigħ lura sinifikanti tad-deterjorament tal-funzjoni tal-kliewi, eżenzjoni fit-tul, u terapija ta ’sostituzzjoni tal-kliewi bikrija (RRT). ) Domanda mnaqqsa.

Il-prova KONFERMA applikat kriterji stretti biex tiddefinixxi HRS-1. Ir-riżultati wrew li meta mqabbel mal-grupp ta 'trattament ta' albumina bil-plaċebo +, proporzjon statistikament sinifikanti ogħla ta 'pazjenti fil-grupp ta' trattament ta 'albumina ta' terlipressin + kiseb treġġigħ lura ta 'HRS ikkonfermat (VHRSR) Il-punt aħħari primarju (29.1% vs 15.8%, p=0.012). VHRSR huwa definit bħala: 2 valuri konsekuttivi tal-krejatinina fis-serum [SCr] ≤ 1.5 mg / dL, mill-inqas sagħtejn qabel l-14-il jum jew qabel il-ħatt, wara t-tieni SCr ≤ 1.5 mg / dL, is-suġġett mhuwiex Sopravivenza mill-inqas 10 ijiem fil-każ ta 'terapija ta' sostituzzjoni renali [RRT].

Barra minn hekk, terlipressin wera wkoll vantaġġi fl-erba 'endpoints sekondarji speċifikati minn qabel tal-istudju, inklużi: (1) treġġigħ lura tal-HRS, definit bħala SCr ≤ 1.5 mg / dL qabel l-14-il jum jew qabel il-ħatt (proporzjon tal-pazjent: 36.2% vs. 16.8%, p< 0.001).="" (2)="" it-treġġigħ="" lura="" ta="" 'hrs="" persistenti="" miżmum="" huwa="" definit="" bħala="" li="" jżomm="" treġġigħ="" lura="" ta'="" hrs="" fi="" żmien="" 30="" jum="" mingħajr="" rrt="" dijalisi="" (proporzjon="" tal-pazjent:="" 31.7%="" vs="" 15.8%,="">< 0.003).="" (3)="" qlib="" tal-hrs="" fis-sottogrupp="" tas-sindromu="" ta="" 'rispons="" infjammatorju="" sistemiku="" (sirs)="" (proporzjon="" ta'="" pazjenti:="" 33.3%="" vs="" 6.3%,="">< 0.001).="" (4)="" qabel="" it-30="" jum,="" ikkonferma="" treġġigħ="" lura="" tal-hrs="" mingħajr="" rikorrenza="" tal-hrs="" (proporzjon="" ta="" 'pazjenti:="" 24.1%="" vs="" 15.8%,="" p="">

F'termini ta 'sigurtà, l-avvenimenti avversi (AE) taż-żewġ gruppi kienu simili. 65% (n=130) tal-grupp ta 'trattament b'terlipressin kellhom avvenimenti avversi serji, u 60.6% (n=60) tal-grupp tal-plaċebo. L-iktar avvenimenti avversi serji komuni inkludew insuffiċjenza respiratorja (10% vs 3%) u uġigħ addominali (5% vs 1%).