Pfizer PF-06939926 l-aħħar dejta: espressjoni stabbli tal-proteina, funzjoni tal-muskoli titjib dejjiemi

Pfizer reċentement ħareġ l-aħħar dejta klinika tal-fażi Ib prova klinika ta 'terapija tal-ġeni Duchenne distrofija muskolari (DMD) fil-laqgħa virtwali tas-Soċjetà Amerikana għat-Terapija tal-Ġeni u t-Terapija taċ-Ċelloli (ASGCT). Dejta preliminari minn 9 subien DMD ambulatorji jindikaw li t-terapija ta 'l-infużjoni ġol-vini PF-06939926 għandha sigurtà tajba, tinkoraġġixxi l-effikaċja, u avvenimenti ta' sigurtà maniġġabbli.

F'termini ta 'punti ta' tmiem relatati mal-effikaċja multipla mkejla fil-punt ta 'żmien ta' 12-il xahar wara l-infużjoni, it-trattament PF-06939926 wera titjib dejjiemi u statistikament sinifikanti, inkluż livelli sostenuti ta 'espressjoni ta' mini-distrofina, il-punteġġ ta 'Skala ta' Evalwazzjoni tal-Funzjoni Mobbli Polaris (NSAA). imtejjeb, li huwa metodu ppruvat ta 'kejl tal-funzjoni tal-muskoli.

DMD hija marda qerrieda u ta 'theddida għall-ħajja X marbuta ma' mutazzjonijiet fil-ġene li jikkodifika d-distrofina, li hija meħtieġa biex iżżomm l-istabbiltà u l-funzjoni tal-membrana muskolari. Pazjenti DMD' Id-deġenerazzjoni tal-muskoli tiddeterjora gradwalment bl-età, u għandhom bżonn għajnuna tas-siġġijiet tar-roti fiż-żagħżagħ tagħhom. Sfortunatament, dawn il-pazjenti ġeneralment imutu b'marda fl-għoxrin sena tagħhom. Huwa stmat li hemm madwar 10, 000 sa 12, 000 pazjent DMD fl-Istati Uniti.

Dr Seng Cheng, Uffiċjal Xjentifiku Kap ta 'l-Unità ta' Riċerka dwar il-Mard Rari Pfizer, qal:" Ibbażat fuq l-inkoraġġiment ta 'data ta' effikaċja preliminari u avvenimenti ta 'sigurtà li jistgħu jiġu kkontrollati osservati fl-istudju Fażi Ib, aħna nemmnu li nistgħu nġibu potenzjal għal avventuri tad-DMD. terapija. DMD hija marda qerrieda bi bżonnijiet mediċi sinifikanti li ma ġewx issodisfati. Qed nagħmlu avvanz fil-proġett ta 'Fażi III mill-aktar fis possibbli. Wara l-approvazzjoni regolatorja, qed nippjanaw li nibdew trattament ta 'pazjenti b'DDD fil-prova tal-Fażi III fit-tieni nofs ta' 2020. Il-proġett tagħna għandu l-potenzjal li jsir l-ewwel fażi III ta 'prova tat-terapija tal-ġeni DMD bl-użu ta' proċess ta 'manifattura fuq skala kummerċjali. Jekk il-proġett jirnexxi, din il-kapaċità ta ’produzzjoni mistennija tgħinna nerġgħu malajr din il-mediċina lill-pazjenti wara l-approvazzjoni regolatorja.&Kwotazzjoni;

Id-distrofija muskolari ta 'Duchenne (DMD) hija marda ġenetika serja kkaratterizzata minn deġenerazzjoni progressiva u dgħjufija fil-muskoli. Is-sintomi ġeneralment jidhru kmieni fit-tfal ta '3-5 snin. Din il-marda taffettwa l-aktar is-subien. Dgħjufija fil-muskoli tista 'tibda kmieni minn 3 snin, l-ewwel taffettwa l-muskoli tal-ġenbejn, tal-pelvi, tal-koxox u ta' l-ispallejn, u mbagħad taffettwa l-muskoli skeletriċi tad-dirgħajn, tas-saqajn u tat-torso. Fil-żagħżagħ, il-pazjenti spiss jitilfu l-kapaċità tagħhom li jimxu, u l-qalb u l-muskoli respiratorji huma affettwati, li eventwalment iwasslu għal mewt prematura. Id-DMD hija l-iktar distrofija muskolari komuni fid-dinja. Id-DMD iseħħ f ' 1 f'3500-5000 twelid ħaj.

L-ewwel tifel DMD qed jingħata trattament pf-06939926

Sors tal-immaġni: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 hija tip ta 'virus ta' tip assoċjat ma 'l-adeno-rikombinanti ta' investigazzjoni 9 (AAV 9) li jġorr verżjoni maqtugħin jew imqassar il-ġene tad-distrofina umana (mini distrofina) ikkontrollat ​​minn promotur tal-muskolu uman speċifiku. Minħabba li l-AAV 9 kapsid għandu l-potenzjal li jimmira lejn it-tessut tal-muskolu, ġie magħżul bħala trasportatur.

F ' 2018, Pfizer nediet studju ta' fażi Ib b'ħafna ċentru, open-label, mhux każwali, eskalazzjoni fuq doża ta 'infużjoni ġol-vini ta' PF-06939926. L-iskop ta 'dan l-istudju huwa li tevalwa s-sigurtà u t-tollerabilità ta' PF-06939926. Miri oħra jinkludu l-espressjoni u d-distribuzzjoni ta 'proteini distrofija muskolari u l-istima tas-saħħa, il-kwalità, u l-funzjoni tal-muskoli.

Id-dejta pprovduta f'din il-laqgħa virtwali tal-ASGCT kienet tinkludi r-riżultati ta 'studju ta' 9 subien ambulatorji b'DDD ta '6-12-il sena (età medja: 8 snin). Minn dawn 9 pazjenti, 3 irċevew 1 E 14 ġenoma tal-vettur / kg piż tal-ġisem (vg / kg) (meqjus li hu doża baxxa) bħala infużjoni ġol-vini waħda ta 'PF-06939926, u l-oħra 6 irċevew 3 E 14 vg / kg (ikkunsidrata bħala doża għolja) Infużjoni ġol-vini.

Riżultati preliminari tas-sigurtà:

L-għan ewlieni tal-istudju tal-fażi Ib kien li jivvaluta s-sigurtà u t-tollerabilità ta 'subien ambulanti DMD fi żmien 12 xhur mill-kura PF-06939926. Abbażi tad-dejta sal-lum, l-iktar avvenimenti avversi komuni li huma suspettati li huma relatati ma 'PF-06939926 (AE, li jseħħu f'GG gt; 40% tal-pazjenti) jinkludu rimettar, nawżea, tnaqqis fl-aptit u deni. M'hemm l-ebda evidenza ta 'proteini kontra d-distrofija klinikament rilevanti jew funzjoni anormali tal-fwied kif definita mir-reġim glukokortikoid ta' kuljum.

Mill- 9 pazjenti, 3 avvenimenti avversi serji (SAE) kienu rrappurtati fl-ewwel 14 jiem wara d-dożaġġ, li kien 1 SAE aktar minn Pfizer&# {{4 }}; i aġġornament preċedenti. Importanti, kull SAE ġiet kompletament solvuta u l-pazjenti kollha marru tajjeb waqt l-aħħar żjara klinika. L-ewwel każ ta 'insuffiċjenza respiratorja severa akuta kien jinkludi rimettar persistenti li jwassal għal deidrazzjoni, li teħtieġ antiemetiċi ġol-vini u supplimentazzjoni ta' fluwidu. It-tieni każ ta 'SAE jinvolvi ferita akuta fil-kliewi b'attivazzjoni ta' kumpless uremiku emolitiku (aHUS) atipiku, li jeħtieġ l-emodijalisi u trattament b'ekulizumab. L-iktar każ reċenti ta 'SAE jinvolvi trombokitopenja u attivazzjoni ta' komplement simili għal AHUS, li teħtieġ trasfużjoni tal-plejtlits u terapija b'ekulizumab. Fuq il-bażi ta 'osservazzjonijiet ta' sigurtà waqt il-proċess ta 'riċerka, Pfizer irreveda l-protokoll ta' riċerka klinika u inkluda aktar sistemi ta 'monitoraġġ u ta' ġestjoni, li għen l-intervent u l-maħfra fil-pront fit-tielet SAE.

Riżultati ta 'punti sekondarji u esploratorji

L-għanijiet sekondarji tal-istudji kliniċi jinkludu kromatografija likwida-spettrometrija tal-massa (LCMS) biex titkejjel il-konċentrazzjoni tal-proteina distrofina u l-immunofluworexxenza biex titkejjel id-distribuzzjoni fil-fibri tal-muskoli.

(1) Konċentrazzjoni ta 'proteina distrofina

F 'saħħithom jew" normali" muskoli, jew muskoli mingħajr mard magħruf, il-konċentrazzjoni ta 'distrofina tvarja ħafna bejn il-kampjuni u l-individwi, u bħalissa m'hemm l-ebda standard tal-industrija biex jiddefinixxi"" normali; livelli. Storikament, il-konċentrazzjoni tal-proteina distrofina ġiet imkejla minn Western Blot. Madankollu, minħabba l-limitazzjonijiet ta 'dan il-metodu, Pfizer uża l-kompetenza interna tiegħu fil-kwantifikazzjoni tal-proteina tal-immunoaffinità tal-ispettrometrija tal-massa biex jiżviluppa metodu ta' skoperta proprjetarju biex ikejjel il-konċentrazzjoni tal-proteina distrofija muskolari b'firxa dinamika wiesgħa u b'varjabilità baxxa. Dan il-metodu ta 'analiżi LCMS ġdid huwa metodu ta' analiżi tal-kromatografija likwida-tandem tal-massa (IA-LCMS / MS) likwidu anti-peptide anti-peptide li ġie vverifikat minn Pfizer fi speċijiet prekliniċi u tessuti umani, u diskussa ma 'l-Ikel u d-Droga ta' l-Istati Uniti. Amministrazzjoni (AID).

Bl-analiżi tal-LCMS, ġew stabbiliti konċentrazzjonijiet normali ta ’proteina distrofina biex jitqabblu pazjenti' Riżultati ta ’endpoint sekondarji. Dawn il-GG quot; normali" Il-livelli ta 'referenza huma bbażati fuq bijopsiji tal-muskoli skeletriċi minn kampjuni ta' 60 tfal' i. Fil-fażi ta 'prova Ib, ir-riżultati l-ġodda tal-bijopsija tal-muskoli miftuħa tal-biceps f' 3 pazjenti fil-koorti ta' doża baxxa wrew li l-persentaġġ medju ta 'proteina distrofija muskolari normali f' 2 xhur kien {{{{{ 13}}}}. 0%. Fil-koorti ta 'doża għolja, il-persentaġġ medju ta' proteina distrofija muskolari normali f ' 12 xhur f' 3 pazjenti b'data ta' 12-il xahar kienet 51. 6%. Kien hemm differenzi sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi qabel u wara t-trattament (p< 0.="" 005="" [n="9]" fi="" 2="" xhur,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" fi="" 12="" xhur).="" iż-żieda="" fil-livelli="" tad-distrofina="" osservata="" f="" '="" 2="" xhur="" normalment="" ippersistiet="" f'="" 12="" xhur,="" u="" 5="" ta="" '6="" subien="" urew="" konċentrazzjonijiet="" ta'="" proteina="" distrofija="" mikromuskolari="" bejn="" il-="" 2="" xahar="" u="" 12="" żieda="" fil-ħin="">

(2) Tqassim ta 'proteini tad-distrofija muskolari

Riżultati ġodda minn bijopsija tal-muskoli miftuħa ta 'żewġ livelli ta' doża ta 'biceps bl-użu ta' pjattaforma diġitali aġġornata, u analiżi bl-użu ta 'algoritmu kwantitattiv ġdid ta' immaġini li juri l-immunofluworexxenza tal-proteina distrofina biex tesprimi l-fibri tal-muskoli tad-distrofina Kejl proporzjonali. Fost il- 3 pazjenti fil-grupp ta 'doża baxxa, il-persentaġġ medju ta' fibri pożittivi kien {{{{6}}}}. 5% f'{{{4 }} xhur u 21. {{6}}% f'1 {{6}} xhur. Fost il- 6 pazjenti fil-grupp ta 'doża għolja, il-persentaġġ medju ta' fibri pożittivi f '{{4}} xhur kien 48. 4%. Fil-grupp ta 'doża għolja, 3 pazjenti b'1 {{6}} - data ta' xahar kellhom perċentwal medju ta 'fibri pożittivi f'1 {{{{18 18}}}} xhur ta' {{3 }} 0. 6%.

(3) Evalwazzjoni funzjonali

F'dan l-istudju, valutazzjoni funzjonali hija meqjusa esploratorja, minħabba li n-numru ta 'pazjenti ppjanati fl-istudju open-label huwa żgħir u hemm riskju ta' xaqlib. Madankollu, ir-riżultati preliminari tal-Iskala ta 'Evalwazzjoni tal-Funzjoni tal-Moviment Polaris (NSAA) inkisbu għal 6 pazjenti li ġew segwiti għal mill-inqas 1 sena, li minnhom 3 pazjenti rċivew doża baxxa ta' PF- 06939926 u 3 pazjenti rċivew doża għolja PF-06939926. Għalkemm il-punteġġ ta 'l-istorja naturali tal-linja ta' l-NSAA huwa varjabbli, il-punteġġ ta 'pazjenti b'DMD ta' 6 snin normalment huwa stabbli jew jonqos, u r-rata ta 'progressjoni hija relatata ma' l-età u l-funzjoni tal-linja bażi. Database tal-Istorja Naturali Brittanika (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​tirrapporta dan il-mudell. Meta mqabbel mal-punteġġi tal-grupp ta 'kontroll estern indipendenti, pazjenti fl-istudju Pfizer Phase Ib kellhom titjib funzjonali sinifikanti fil-punteġġ tal-NSAA mil-livell tal-linja bażi wara sena; il-grupp ta 'kontroll estern indipendenti ġie minn provi kliniċi preċedenti riċenti li kienu jinvolvu subien DMD li ġew imqabbla apposta skont l-età, il-piż u l-funzjoni (dejta speċifika: il-punteġġ totali tal-NSAA medjan fil-grupp tal-plaċebo estern naqas bi 4 punti [N= 61], filwaqt li l-punteġġ totali tal-pazjenti Ib stadju tjieb b ' 3. 5 punti [N= 6], p=0. 003).

It-tieni analiżi esploratorja bl-użu tal-MRI wriet li l-kontenut tax-xaħam tal-koxxa ta 'subien li rċivew trattament b'doża għolja 12 xhur wara l-kura naqas. Subien bid-DMD ġeneralment juru telf gradwali ta ’kontrattività jew muskolu dgħif u huma mibdula b’xaħam u tessut fibruż. F'dan l-istudju, is-subien fil-grupp ta 'kura b'doża għolja kellhom livelli mnaqqsa ta' xaħam meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo estern, li jissuġġerixxi li t-terapija tal-ġeni tista 'ttejjeb is-saħħa tal-fibra tal-muskoli u l-kwalità ta' dawn is-subien. Ma kien hemm l-ebda tnaqqis fil-kontenut ta 'xaħam fil-grupp ta' doża baxxa.

Seng Cheng, Uffiċjal Xjentifiku Kap ta 'l-Unità ta' Riċerka dwar il-Mard Rari ta 'Pfizer, qal: "Flimkien, aħna nemmnu li din id-data tappoġġja l-opinjoni li t-trattament b' 3 E 14 vg / kg f'PF-06939926 tista 'tirriżulta fl-espressjoni ta' livelli potenzjalment terapewtiċi ta 'proteini distrofi muskolari ċkejkna, Li jistgħu jissarrfu f'titjib li jista' jitkejjel fil-funzjoni tal-muskoli u s-saħħa ta 'pazjenti DMD. Nixtiequ nirringrazzjaw ukoll lill-pazjenti kollha, il-familji tagħhom, ir-riċerkaturi, l-investigaturi, kliniċisti oħra, u organizzazzjonijiet ta 'promozzjoni għall-għajnuna tagħhom fil-promozzjoni tad-distrofija muskolari ta' Duchenne Entużjuzmu, għarfien espert, u l-kontribut fir-riċerka klinika u l-infermiera fil-komunità.