Merck evobrutinib: l-ewwel inibitur tal-BTK li jnaqqas il-bijomarkaturi ewlenin tal-ħsara / infjammazzjoni fin-nervituri!

Il-ġgant farmaċewtiku Ġermaniż Merck (Merck KGaA) reċentement ħabbar dejta minn prova ta ’fażi II randomised ikkontrollata bi plaċebo fit-73 Laqgħa Annwali tal-Akkademja Amerikana tan-Neuroloġija (AAN) fl-2021. trattament orali, selettiv ħafna tal-inibitur tal-BTK b'evobrutinib naqqas b'mod sinifikanti l-livelli tal-katina ħafifa tan-newrofilament tad-demm (NfL), li huwa bijomarkatur ewlieni tal-ħsara u l-infjammazzjoni fin-nervituri.

Ta 'min isemmi li evobrutinib huwa l-ewwel u l-uniku inibitur tal-BTK li ġie ppruvat li jnaqqas bijomarkaturi ewlenin ta' ħsara fin-nervituri u infjammazzjoni f'pazjenti b'MS. Livelli elevati ta 'NfL fid-demm huma assoċjati ma' ħsara newronali u infjammazzjoni, u jistgħu jbassru atrofija tal-moħħ fil-ġejjieni u progressjoni tal-marda.

Il-Professur Jens Kuhle, Direttur taċ-Ċentru tal-Isklerożi Multipla tal-Isptar Universitarju ta ’Basel, l-Isvizzera, qal:“ NfL tad-Demm huwa bijomarkatur li jista ’jissorvelja l-attività tal-marda u r-rispons għat-trattament. Dan jista 'jkun inqas ta' piż u aktar sensittiv minn indikaturi kliniċi standard oħra għal pazjenti b'MS. Din id-dejta tipprovdi għarfien ewlieni dwar ir-rwol possibbli ta 'evobrutinib fir-regolazzjoni tal-kors kliniku ta' sklerożi multipla, u turi wkoll li l-inibizzjoni ta 'BTK minn evobrutinib tista' tnaqqas il-ħsara fit-tessut assoċjata ma 'sklerożi multipla."

F'din il-prova tal-fażi II ikkontrollata bil-plaċebo ta 'evobrutinib f'pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi (RMS), analiżi ta' wara l-hoc evalwat 166 pazjent b'valuri bażi ta 'NfL u mill-inqas valur wieħed ta' NfL wara l-linja bażi. Id-dejta wriet li meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo, il-grupp ta 'evobrutinib 75mg BID (darbtejn kuljum) kellu l-akbar tnaqqis relattiv fil-livelli ta' NfL fit-12 u l-24 ġimgħa. Bħalissa, ir-reġim ta ’dożaġġ darbtejn kuljum b’ekwivalenti ta’ espożizzjoni għal 75mg BID qed jiġi evalwat fil-proġett Fażi III, li qed jippjana li jlesti r-reġistrazzjoni tal-pazjent fl-2021.

Ir-riżultati ewlenin minn dan l-istudju tal-fażi II ġew ippubblikati fin-New England Journal of Medicine fl-2019. Peress li ż-żieda fl-NfL hija relatata mad-diżabilità klinika u l-atrofija tal-moħħ tal-MS, dawn ir-riżultati, flimkien ma 'dejta tal-provi kliniċi preċedenti li kkonfermaw it-tnaqqis ta 'leżjonijiet T1 Gd + u rata ta' rikorrenza annwali (ARR), isostnu aktar l-ipoteżi li l-inibizzjoni ta 'BTK b'evobrutinib tista' taffettwa wkoll is-sistema nervuża ċentrali. Aspetti infjammatorji u progressivi tal-MS fis-sistema nervuża (CNS).

F'rapport orali ieħor fil-laqgħa annwali tal-AAN, ġew ittestjati l-livelli ta 'BTK u BTK (pBTK) attivati ​​(fosforilati) f'ċelloli B iżolati minn pazjenti RMS. Ir-riżultati jappoġġjaw aktar l-effett ta 'evobrutinib fuq il-patoloġija tas-CNS ta' pazjenti b'MS. pBTK huwa espress ħafna fis-sottogruppi ta 'ċelloli B ta' pazjenti RMS, inklużi ċelloli B tal-memorja li jesprimu T-bet u CXCR3. Evobrutinib inaqqas il-migrazzjoni taċ-ċelloli B tal-memorja CXCR3+ permezz tas-saff ta 'ċelloli endoteljali CNS umani, u jissuġġerixxi li evobrutinib jista' jaffettwa l-attività taċ-ċelloli B patoġeniċi u jirregola l-progressjoni ta 'MS.

Barra minn hekk, analiżi esploratorja li għandha titħabbar fil-konferenza onlajn tat-triMS fis-27 ta ’Mejju evalwat ir-relazzjoni bejn id-distribuzzjoni ta’ evobrutinib fil-fluwidu ċerebrospinali (CSF) ta ’pazjenti RMS u l-konċentrazzjoni fil-plażma. Kampjuni tal-plażma u tal-fluwidu ċerebrospinali nġabru minn sottogrupp ta 'pazjenti bl-MS ikkurati b'75 mg BID fl-istudju tal-Fażi II Open Label Extension (OLE). Evobrutinib instab fil-fluwidu ċerebrospinali tal-pazjenti kollha inklużi fl-analiżi (n=9). Il-konċentrazzjoni tal-fluwidu ċerebrospinali hija bażikament l-istess bħall-konċentrazzjoni tal-plażma ħielsa. Dan jindika li minbarra li jinibixxi BTK fuq ċelloli periferali, evobrutinib jista 'wkoll jinibixxi ċ-ċelloli B u ċelloli majelojdi li jesprimu BTK fis-CNS, li jistgħu jaffettwaw il-progressjoni tal-marda ta' MS.

Danny Bar Zohar, MD, Kap Globali għall-Iżvilupp tan-Negozju f'Merck Healthcare, qal: "B'mod ġenerali, dejta preklinika u klinika attwali turi li evobrutinib jista 'jinibixxi l-mekkaniżmi tal-MS involuti fl-attività u l-progressjoni tal-marda. Barra minn hekk, is-sistema nervuża ċentrali ġiet ippubblikata u ppreżentata. Il-proprjetajiet tal-penetrazzjoni tas-sistema u r-rata għolja ħafna ta 'okkupanza BTK, dawn is-sejbiet ikkonfermaw aktar il-potenzjal kbir ta' evobrutinib fit-trattament ta 'pazjenti bi sklerożi multipla."

L-istruttura kimika ta ’evobrutinib (sors tal-istampa: medchemexpress.cn)

L-isklerożi multipla (MS) hija marda kronika infjammatorja tas-sistema nervuża ċentrali u l-iktar marda newroloġika mhux trawmatika, li tiddiżattiva fiż-żgħażagħ. Huwa stmat li madwar 2.8 miljun persuna madwar id-dinja jbatu minn sklerożi multipla. Għalkemm is-sintomi jistgħu jvarjaw, l-iktar sintomi komuni ta 'SM jinkludu vista mċajpra, tnemnim jew tingiż fl-estremitajiet, u problemi ta' saħħa u koordinazzjoni. It-tip ta 'rikorrenza ta' sklerożi multipla huwa l-aktar komuni.

Evobrutinib (M2951) bħalissa jinsab fl-iżvilupp kliniku biex jesplora l-potenzjal tiegħu bħala trattament għall-isklerożi multipla (MS). Il-mediċina hija inibitur orali, selettiv ħafna ta 'Bruton' s tyrosine kinase (BTK). BTK għandu rwol importanti fl-iżvilupp u l-funzjoni ta 'varjetà ta' ċelloli immuni inklużi limfoċiti B u makrofaġi.

Evobrutinib huwa ddisinjat biex jinibixxi r-risposti maġġuri taċ-ċelloli B, bħall-proliferazzjoni, ir-rilaxx ta 'antikorpi u ċitokini, mingħajr ma jaffettwa direttament iċ-ċelloli T L-inibizzjoni tal-BTK hija maħsuba li tinibixxi ċ-ċelloli li jipproduċu awtoantikorpi. Studji prekliniċi wrew li l-inibizzjoni tal-BTK jista 'jkollha effett terapewtiku fuq ċertu mard awtoimmuni. Bħalissa, il-proġett ta 'żvilupp kliniku tal-fażi III globali qed jevalwa evobrutinib għat-trattament tal-SM. Il-proġett jinkludi 2 studji ewlenin tal-fażi III, EVOLUZZJONI RMS 1 u 2. Evobrutinib bħalissa jinsab fl-iżvilupp kliniku u ma ġie approvat mill-ebda pajjiż.