AstraZeneca Koselugo (selumetinib) wasal biex jiġi approvat fl-Unjoni Ewropea u elenkat fl-Istati Uniti!

AstraZeneca reċentement ħabbar li l-Kumitat għall-Prodotti Mediċinali għall-Użu mill-Bniedem (CHMP) tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (EMA) ħareġ reviżjoni pożittiva li tissuġġerixxi li l-mediċina anti-kanċer immirata Koselugo (selumetinib) għandha tkun approvata kundizzjonalment. Tip ġdid ta ’inibitur tal-kinase orali għat-trattament ta’ newrofibroma plexiform sintomatika, li ma tistax titneħħa (PN) f’pazjenti pedjatriċi b’newrofibromatożi tip 1 (NF1). Issa, l-opinjonijiet tas-CHMP se jiġu sottomessi lill-Kummissjoni Ewropea (KE) għal reviżjoni, li hija mistennija tieħu deċiżjoni ta 'reviżjoni finali fix-xahrejn li ġejjin. Jekk jiġi approvat, Koselugo jsir l-ewwel droga li tittratta NF1 fl-Ewropa.

NF1 hija marda ġenetika debilitanti tas-sistema nervuża, b'inċidenza globali ta 'każ f'kull 3,000 persuna. Fi 30-50% tal-pazjenti NF1, it-tumur iseħħ fuq il-kisi tan-nervituri (neurofibroma plexiform [PN1]), li jista 'jikkawża problemi kliniċi bħal: sfigurament, disfunzjoni tal-passaġġ tan-nifs, indeboliment tal-vista, bużżieqa tal-awrina / disfunzjoni intestinali.

F'April 2020, Koselugo ġie approvat mill-FDA tal-Istati Uniti għat-trattament ta 'newrofibromi plexiformi sintomatiċi, inoperabbli (PN) relatati ma' NF1 f'pazjenti pedjatriċi b'NF1 ta '≥2 snin. Ta 'min isemmi li Koselugo hija l-ewwel droga approvata mill-FDA tal-Istati Uniti għat-trattament ta' NF1. Preċedentement, Koselugo kien ingħata Denominazzjoni tad-Droga Orfni (ODD) u Denominazzjoni tad-Droga Breakthrough (BTD) għat-trattament ta 'NF1. Koselugo huwa inibitur tal-kinase, li jfisser li jista 'jaġixxi permezz ta' enżimi ewlenin biex jipprevjeni t-tkabbir taċ-ċelloli tat-tumur.

L-opinjonijiet tar-reviżjoni pożittiva tas-CHMP huma bbażati fuq ir-riżultati tal-prova tal-Fażi II SPRINT Stratum 1. Din hija prova sponsorjata mill-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). Ir-riżultati rilevanti ġew ippubblikati fil-ġurnal mediku ewlieni internazzjonali" New England Journal of Medicine" (NEJM), ara: Selumetinib fi Tfal bi Plexiform Inoperabbli.

Id-dejta turi li l-monoterapija Koselugo (bil-fomm, darbtejn kuljum) għandha benefiċċji kliniċi sinifikanti għall-pazjenti: tista 'kontinwament tnaqqas id-daqs tat-tumur, ittaffi l-uġigħ, ittejjeb il-funzjoni ta' kuljum u l-kwalità tal-ħajja ġenerali relatata mas-saħħa. F'din il-prova, ir-rata ta 'rispons oġġettiv (ORR) tal-kura b'Koselugo kienet ta' 66%, u 33 minn 50 pazjent ikkonfermaw risposti parzjali. ORR huwa definit bħala tnaqqis fil-volum tat-tumur b'mill-inqas 20%.

NF1 hija marda rari li hija debilitanti, progressiva, u ħafna drabi tifforma. Din il-marda ġeneralment tibda kmieni fil-ħajja u hija kkawżata minn mutazzjonijiet jew difetti f'ġeni speċifiċi. NF1 huwa ġeneralment iddijanjostikat fit-tfulija bikrija. NF1 huwa preżenti f'madwar wieħed minn kull 3,000 tarbija, li huwa kkaratterizzat minn bidliet fil-kulur tal-ġilda (pigmentazzjoni), ħsara fin-nervituri u fl-għadam, u r-riskju li jiżviluppaw tumuri beninni u malinni matul il-ħajja. 30% -50% tal-pazjenti b'NF1 għandhom newrofibromi plexiformi (PN) waħda jew aktar. It-trattament ewlieni għall-PN huwa reżezzjoni kirurġika. Sfortunatament, minħabba l-post jew il-volum ta 'dawn it-tumuri, ħafna pazjenti mhumiex adattati għall-kirurġija. Barra minn hekk, NP normalment jerġa 'jseħħ wara l-aħjar resezzjoni kirurġika, u għalhekk jirrappreżenta qasam importanti ta' ħtiġijiet mediċi mhux issodisfati.

Il-prova SPRINT Stratum 1 irreġistrat 50 pazjent pedjatriku (età medjana 10.2 snin, firxa: 3.5-17.4), dawn it-tfal kellhom NF1 u PN inoperabbli (definiti bħala reżezzjoni mhux kompluta iżda ma joħolqux riskju serju għall-PN pazjent). L-iktar sintomi komuni relatati man-newrofibromi huma sfigurament (44 każ), disfunzjoni tal-mutur (33 każ), u uġigħ (26 każ). Fil-prova, il-pazjenti ħadu oralment 25 mg / m2 (id-doża rakkomandata approvata) ta 'Koselugo darbtejn kuljum sakemm il-kundizzjoni marret għall-agħar jew seħħew reazzjonijiet avversi inaċċettabbli. Matul il-prova, il-bidliet fil-volum tat-tumur tal-pazjent u s-sintomi tal-marda relatati mat-tumur ġew evalwati ta 'rutina, u r-rata ta' rispons ġenerali (ORR) ġiet determinata, li kienet definita bħala rispons komplet jew parzjali kkonfermat mill-MRI fi 3-6 xhur (volum tat-tumur PN tnaqqis ≥ 20%) il-proporzjon tal-pazjenti.

Id-dejta ppubblikata fuq NEJM turi li mid-29 ta 'Marzu 2019, 35 mill-50 pazjent ikkonfermaw ir-remissjoni, jiġifieri, ir-rata ta' remissjoni ġenerali (ORR) ta 'monoterapija orali ta' Koselugo darbtejn kuljum hija 70% (n=35) / 50 ), il-pazjenti kollha kellhom remissjoni parzjali (PR). Fost il-35 pazjent b'remissjoni kkonfermata, 28 (80%) urew remissjoni sostnuta (tul ta 'remissjoni ≥ sena).

Barra minn hekk, il-prova evalwat ukoll l-impatt ta 'Koselugo fuq riżultati kliniċi oħra ta' pazjenti, inklużi bidliet fid-difetti, sintomi u indeboliment funzjonali relatati mal-PN. Għalkemm id-daqs tal-kampjun ta ’pazjenti li jivvalutaw kull morbożità relatata mal-PN (bħal difetti, uġigħ, saħħa u problemi ta’ mobbiltà, kompressjoni tal-passaġġ tan-nifs, indeboliment tal-vista, u disfunzjoni tal-bużżieqa jew tal-musrana) huwa żgħir, difetti, sintomi u funzjonijiet relatati mal-PN waqt it-trattament. ħsara wriet ukoll titjib.

Speċifikament: Wara sena ta 'trattament, il-punteġġ tal-intensità tal-uġigħ tat-tumur irrappurtat minn pazjenti waqa' b'medja ta '2 punti, li huwa kkunsidrat bħala titjib klinikament sinifikanti. Barra minn hekk, il-funzjoni ta 'kuljum (38% u 50%, rispettivament) u l-kwalità tal-ħajja ġenerali relatata mas-saħħa (48% u 58%, rispettivament) irrappurtati mit-tfal u l-ġenituri, kif ukoll il-funzjonijiet ta' saħħa (56%) u firxa ta 'moviment (38%) Fir-riżultat, ġie osservat ukoll titjib klinikament sinifikanti.

Fi 3 snin ta 'segwitu, ir-rata ta' sopravivenza mingħajr progressjoni tal-marda fil-grupp ta 'kura Koselugo kienet 84%, meta mqabbla ma' 15% biss fil-grupp ta 'kontroll tal-istorja naturali tal-marda. Matul il-prova, 5 pazjenti waqqfu t-trattament minħabba effetti tossiċi possibbli relatati ma 'Koselugo, u 6 pazjenti' kundizzjoni ddeterjorata. L-iktar reazzjonijiet tossiċi komuni huma dardir, rimettar, dijarea, żieda mingħajr sintomi fil-livelli ta 'creatine phosphokinase, raxx li jixbah l-akne, u paronikja.

L-istruttura molekulari tal-ingredjent farmaċewtiku attiv selumetinib ta ’Koselugo' (sors tal-istampa: chemicalbook.com)

L-ingredjent farmaċewtiku attiv ta ’Koselugo huwa selumetinib, li huwa inibitur orali, qawwi u selettiv ta’ MEK1 / 2 kinase. Il-ġene NF1 jikkodifika n-newrofibromin (neurofibromin), li jirregola b'mod negattiv il-passaġġ RAS / MAPK u jgħin biex jikkontrolla t-tkabbir, id-divrenzjar u s-sopravivenza taċ-ċelloli. Mutazzjonijiet fil-ġene NF1 jistgħu jwasslu għal nuqqas ta 'regolazzjoni tal-passaġġ ta' sinjalar RAS / RAF / MEK / ERK, li jista 'jikkawża li ċ-ċelloli jikbru, jaqsmu u jirreplikaw b'mod mhux ikkontrollat, u jistgħu jwasslu għal tkabbir ta' tumur. Selumetinib potenzjalment jinibixxi t-tkabbir tat-tumur billi jinibixxi l-enzima MEK f'din il-mogħdija. Bħalissa, selumetinib qed jiġi evalwat bħala terapija b'aġent wieħed u kkombinat ma 'terapiji oħra biex jikkura tipi multipli ta' tumuri fi studji kliniċi.

Selumetinib ġie skopert minn Array BioPharma, u AstraZeneca awtorizza d-drittijiet esklussivi mad-dinja kollha għall-kompost fl-2003. F'Lulju 2018, AstraZeneca u Merck laħqu kooperazzjoni strateġika onkoloġika biex jiżviluppaw u jikkummerċjalizzaw b'mod konġunt selumetinib u l-inibitur PARP Lynparza fuq skala globali. Bħalissa, iż-żewġ partijiet qed iwettqu riċerka klinika tal-Fażi I / II SPRINT biex jesploraw il-benefiċċji potenzjali ta 'selumetinib f'pazjenti pedjatriċi b'newrofibroma plexiforma relatata ma' NF1 inoperabbli (PN).