L-FDA Amerikana Taċċetta Ġenerazzjoni Ġdida Ta 'Inibitur PI3Kδ / Kombinazzjoni ġdida ta' Antikorpi Monoklonali CD20 (umbralisib + Ukoniq)!

TG Therapeutics hija kumpanija bijofarmaċewtika ddedikata għall-iżvilupp ta 'terapiji innovattivi għal mard medjat miċ-ċelluli B. Riċentement, il-kumpanija ħabbret li l-Amministrazzjoni ta ’l-Ikel u d-Droga ta’ l-Istati Uniti (FDA) aċċettat applikazzjoni għal liċenzja ta ’bijoloġiċi (BLA) għal ublituximab, flimkien ma’ Ukoniq (bumbralisi) (programm U2), għat-trattament ta ’lewkimja limfoċitika kronika (CLL) u żgħar ċelloli Pazjenti b'limfoma (SLL). L-AID ħatret l-" Att dwar id-Drittijiet għall-Utenti tad-Droga bi Preskrizzjoni" (PDUFA) id-data fil-mira tal-25 ta 'Marzu, 2022. L-AID innotifikat ukoll lill-kumpanija li bħalissa ma tippjanax li tlaqqa' laqgħa tal-kumitat konsultattiv biex tiddiskuti din l-applikazzjoni.

Jekk approvat, ir-reġim U2 se jipprovdi kors ġdid, ħieles mill-kemjoterapija għal pazjenti b'CLL / SLL rikaduti / refrattarji (trattati) li ma rċevewx trattament qabel (trattament inizjali) u qabel ma rċivew trattament. Fil-protokoll U2, ublituximab huwa antikorp monoklonali anti-CD20 glycoengineered ġdid li jimmira għal epitopju uniku ta 'l-antiġen CD20 fuq limfoċiti B maturi. Ukoniq huwa inibitur orali, darba kuljum, ta ’ġenerazzjoni ġdida ta’ PI3Kδ li jinibixxi b’mod uniku CK1-ε, li jista ’jippermettilu jegħleb xi wħud mill-problemi ta’ tolleranza assoċjati ma ’l-inibitur PI3Kδ ta’ l-ewwel ġenerazzjoni.

Fi Frar 2021, Ukoniq (umbralisib, pilloli 200mg) irċieva approvazzjoni aċċellerata mill-FDA tal-Istati Uniti għat-trattament ta ': (1) Pazjenti li rċevew mill-inqas tip wieħed ta' limfoma taż-żona marġinali rikaduta jew refrattarja (MZL) ibbażata fuq anti-CD20 kors (2) Pazjenti adulti b'limfoma follikulari rikaduta jew refrattarja (FL) li rċevew mill-inqas 3 terapiji sistemiċi. F'termini ta 'medikazzjoni, id-doża rakkomandata ta' Ukoniq hija ta '800mg (4 pilloli), meħuda darba kuljum mill-ħalq ma' l-ikel.

Ta 'min isemmi li Ukoniq huwa l-ewwel u l-uniku orali, darba kuljum, phosphoinositide-3-kinase δ (PI3K-δ) u casein kinase 1 approvat għat-trattament ta' MZL u FL rikaduti / refrattarji. -ε (CK1-ε) inibitur doppju.

U2 BLA huwa bbażat fuq ir-riżultati pożittivi tal-prova globali tal-fażi III UNITY-CLL. Il-prova twettqet f'pazjenti bi lewkimja limfoċitika kronika (CLL) rikaduta / refrattarja (trattata) li qabel ma kinitx ittrattata (trattament inizjali). Huwa evalwa l-effikaċja u s-sigurtà tar-reġim U2 u qabbel ma 'obinutuzumab + chlorambucil L-iskema (O + Chl) tqabblet. Il-prova twettqet skont il-ftehim tal-Evalwazzjoni tal-Programm Speċjali (SPA) milħuq mal-FDA.

Id-dejta dettaljata tal-prova tħabbret fil-laqgħa annwali tas-Soċjetà Amerikana tal-Ematoloġija (ASH) f'Diċembru 2020. Ir-riżultati wrew li l-prova laħqet il-punt aħħari primarju: Skond il-valutazzjoni tal-kumitat ta 'reviżjoni indipendenti (IRC), segwitu medjan ta '36.7 xhur, meta mqabbel mal-grupp ta' trattament O + Chl, il-grupp ta 'trattament U2 kellu sopravivenza statistikament sinifikanti mingħajr progressjoni (PFS) Titjib sinifikanti fis-sinifikat (PFS medjan: 31.9 xhur vs 17.9 xhur; HR=0.546; p<>

Huwa partikolarment ta 'min isemmi li t-titjib fil-PFS tal-kors ta' U2 meta mqabbel mal-kors ta 'O + Chl kien konsistenti fis-sottogruppi kollha ttestjati, inklużi pazjenti kkurati ġodda (PFS medjan: 38.5 xhur vs 26.1 xhur, HR=0.482 ) U pazjenti li rkadew / refrattarji (PFS medjan: 19.5 xhur vs 12.9 xhur, HR=0.601).

Barra minn hekk, ir-rata ta 'rispons ġenerali (ORR) tal-grupp U2 kienet ogħla b'mod sinifikanti minn dik tal-grupp O + Chl (ORR: 83.3% vs 68.7%; p< 0.001).="" f'termini="" ta="" 'sigurtà,="" għall-grupp="" u2,="" meta="" l-ħin="" medjan="" ta'="" espożizzjoni="" għat-trattament="" huwa="" ta="" '21="" xahar,="" is-severità="" tal-aktar="" avvenimenti="" avversi="" (ae)="" hija="" ta'="" grad="" 1="" jew="" 2,="" u="" hija="" relattivament="" bejn="" il-bilanċ="" tal-pazjenti="" ttrattati="" ġodda="" u="">

Lewkimja limfoċitika kronika (CLL) hija l-iktar tip komuni ta 'lewkimja fl-adulti. Huwa stmat li fl-2020, 45,000 każ ġdid ta 'CLL se jiġu djanjostikati mad-dinja kollha. Għalkemm is-sintomi u s-sinjali ta 'CLL jistgħu jisparixxu għal ftit żmien wara t-trattament inizjali, il-marda titqies bħala inkurabbli u ħafna pazjenti jkunu jeħtieġu trattament addizzjonali minħabba r-rikorrenza ta' ċelloli malinni.

Ublituximab huwa tip ġdid ta 'antikorp monoklonali anti-CD20 glycoengineered li jimmira għal epitopju uniku ta' antiġen CD20 fuq limfoċiti B maturi. Dan l-epitopju huwa differenti minn ħafna antikorpi monoklonali CD20 li bħalissa jinsabu fis-suq, inklużi ofatumumab, ocrelizumab / rituximab, obinutuzumab (GA101). Bħalissa, ublituximab jinsab f'fażi III ta 'żvilupp kliniku għat-trattament ta' CLL u sklerożi multipla (MS).

Umbralisib huwa inibitur b'azzjoni doppja ta 'PI3Kδ u CK-1ε, li jista' jippermettilu jegħleb xi wħud mill-kwistjonijiet ta 'tolleranza assoċjati ma' l-ewwel ġenerazzjoni ta 'inibituri ta' PI3Kδ. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) hija klassi ta 'enżimi involuti fil-proliferazzjoni u s-sopravivenza taċ-ċelloli, id-divrenzjar taċ-ċelloli, it-trasport intraċellulari u l-immunità u funzjonijiet ċellulari oħra. PI3K għandu erba 'sottotipi (α, β, δ, u γ), li fosthom is-sottotip δ huwa espress b'mod qawwi f'ċelloli ta' oriġini ematopojetika u ħafna drabi huwa assoċjat ma 'limfoma assoċjata ma' ċelluli B.

Umbrasib għandu potenza nanomolari għas-sottotip delta ta 'PI3K, u għandu selettività għolja għas-sottotipi alfa, beta u gamma. Umbralisib jinibixxi wkoll b'mod uniku l-kaseina kinase 1-ε (CK1-ε), li jista 'jkollu effett dirett kontra l-kanċer, u jista' wkoll jimmodula l-attività taċ-ċellula T assoċjata ma 'avvenimenti avversi medjati mill-immunità osservati f'inibituri preċedenti ta' PI3K.

L-inibituri ta ’PI3Kδ approvati bħalissa huma relatati ma’ tossiċità medjata awtoimmuni, bħal tossiċità tal-fwied, tossiċità pulmonari, u kolite. Meta mqabbel ma 'l-inibituri PI3K approvati, id-differenza speċifika ta' umbralisib, l-effett inibitorju uniku tiegħu fuq CK1-ε, u l-istruttura kimika unika u brevettata tiegħu jista 'jkollhom karatteristiċi differenti fil-klassi ta' inibitur PI3K.