Skrinjar b'livell baxx ta 'throughput Isib Kandidati kontra d-Droga Kontra l-Malarja

Din il-kwistjoni tal-"Mediċina Traslazzjonali tax-Xjenza" ippubblikat ħidma li Sanofi ħadem ma' xjentisti minn diversi universitajiet biex jiskopru kandidati antimalarili ġodda tad-droga. Differenti mill-iskrining mainstream ta 'ammont kbir ta' miljuni ta 'komposti, l-awtur għażel 350 kompost mill-komposti kliniċi ta' Sanofi, flimkien ma '450 kompost li għandhom ċerta attività kontra proteini omologi ta' speċi oħra ta 'diversi proteini Plasmodium. Iffiltra l-librerija. L-iskrinjar ta 'dawn it-800 kompost b'test ta' ċellula waħda jagħti 6 serje ta 'komposti taż-żerriegħa 120 b'attività aħjar minn 1uM, b'rata hit ta' 15%, li hija ħafna ogħla mir-rata ta 'hit ta' skrining ta 'fluss għoli ta' ~ 0.5%. L-awtur irrapporta fid-dettall l-ottimizzazzjoni ta 'waħda mis-serje, u modifika kimika sempliċi rriżultat f'kandidat attiv tal-mediċina MMV688533. Dan il-kompost mhux biss għandu spettru wiesa' kontra l-malarja u bidu mgħaġġel, iżda għandu wkoll effett dejjiemi. Jista ' jfejjaq l- infezzjoni darba mill- ħalq f' mudell ta ' ġurdien umanizzat, iżda r- reżistenza għall- mediċina hija aktar bil- mod. Dan il-kompost diġà beda provi kliniċi ta' fażi I fl-Awstralja.

Analiżi tas-sors tad-droga

Il-kuruna l-ġdida tas-sena l-oħra għamlet lid-dinja konxja tas-severità tal-mard infettiv. Naturalment, il-mard infettiv kien il-mard ewlieni li jhedded is-saħħa tal-bniedem minn żminijiet antiki, u l-industrija farmaċewtika moderna oriġinat minn mediċini anti-infettivi. Għalkemm il-mard infettiv fil-pajjiżi żviluppati huwa bażikament taħt kontroll, għadd kbir ta' nies fid-dinja għadhom mhedda minn diversi mard infettiv. Dan l-hekk imsejjaħ mard traskurat (differenti minn mard rari minħabba li huwa komuni ħafna iżda mhux studjat minn kumpaniji farmaċewtiċi) huma l-problemi ewlenin tas-saħħa f'pajjiżi foqra. Huwa stmat li fl-2019, kien hemm 2.29 miljun infezzjoni bil-malarja u 400,000 mewta madwar id-dinja. Madwar 10 snin ilu, l-industrija farmaċewtika bdiet b'mod konġunt programm ta' żvilupp tad-droga għal mard tropikali ttraskurat. Ħafna xjentisti rtirati mill-industrija kkontribwew l-iskart tagħhom bħala voluntiera. Il-kumpaniji farmaċewtiċi ewlenin jipprovdu wkoll xi appoġġ, bħall-għoti ta' komposti ta' skrinjar u t-twettiq ta' xi testijiet komuni (bħall-istabbiltà).

L-iskoperta ġdida tad-droga normalment tibda bi skrining ta 'ammont kbir ta' mediċini, iżda jekk ma jkunx hemm qafas molekulari xieraq fil-librerija tal-iskrining, sempliċement iżżid in-numru ta 'komposti mhux se żżid il-probabbiltà li ssib ċomb. L-istrateġija ta' skrinjar ta' dan ix-xogħol hija relattivament għaqlija, ovvjament, huwa possibbli wkoll li Sanofi ma jiħux drogi antimalariali bħala x-xogħol ewlieni tiegħu, u għalhekk l-awtur kien sfurzat jadotta din l-istrateġija. Il-proċess tal-ħajja huwa kumpless ħafna, u huwa miraklu inkomprensibbli li sistema tista 'taħdem. Ħajja ogħla hija biss l-aħjar tal-ħajja aktar baxxa. Ħafna proteini għandhom funzjonijiet simili. Għalhekk, komposti li huma attivi fuq proteini umani huma aktar probabbli li jkunu attivi fuq proteini tal- malarja, sakemm dawn il- proteini ma jkunux uniċi għall- ġisem tal- bniedem. 120 komposti attivi ħafna jistgħu jinstabu minn 800 kompost b'rata għolja ta 'hit. Dan ifakkarni f'ħalliel famuż Jiang Yang li ġie mistoqsi għaliex seraq il-bank. Qal li kien post fejn jiġu ffrankati l-flus.

In-nofs l-ieħor tal-komposti ġej minn komposti ta 'kwalità għolja li daħlu fil-klinika. Għalkemm il- mira terapewtika ta ' dawn il- komposti mhijiex neċessarjament Plasmodium, dawn huma kollha komposti ottimizzati ħafna. Minbarra l-attività estremament għolja għall-mira fil-mira, ħafna proprjetajiet tal-prodott mediċinali bħall-istabbiltà kimika, l-istabbiltà metabolika, id-distribuzzjoni, l-attività mhux fil-mira u proprjetajiet oħra ġew sistematikament ottimizzati. L-hekk imsejħa "qrib l-aħmar" u "qrib il-linka" huma suwed, sabiex ladarba kompost jolqot il-mira tal-iskrining tiegħek, huwa ħafna inqas diffiċli li tottimizza f'droga minn kompost każwali. Il-kwalità taċ-ċomb hija l-istess bħall-pożizzjoni fil-qasam tal-logħba tal-futbol, li hija kritika għas-suċċess. It-telf tal-ballun fil-backcourt normalment ma jkunx nervuż wisq, iżda jekk il-ballun jintilef fiż-żona tal-penali minħabba li ċ-ċansijiet tal-avversarju li jiskorjaw jiżdiedu ħafna, normalment huwa foul tekniku li jtemm l-attakk tal-avversarju. L-ottimizzazzjoni taċ-ċomb hija prinċipju. Jekk iċ-ċomb huwa kompost każwali, kwalunkwe proprjetà umli tista 'tħassar 99.9% tal-komposti l-ġodda tiegħek.

Il- mekkaniżmu molekulari ta ' MMV688533 għadu mhux ċar, li jista ' jkun difett importanti. Mill-perspettiva tal-istruttura molekulari, 2-pyridylamide, li evolva mill-grupp pyridine, huwa isostere raġonevoli, iżda jista 'jkun ukoll grupp kumpless metalliku, li jista' jikkawża xi inkwiet fil-ġisem tal-bniedem. Għalkemm il- grupp ta ' alkynyl mid- diazonium huwa aktar stabbli mid- diazonium, huwa wkoll hotspot metaboliku. Il-grupp tal-ketoni ffurmat wara l-ossidazzjoni jista' jkun tossiku wkoll. Fortunatament, din il-mediċina ma teħtieġx amministrazzjoni fit-tul, għalhekk ir-rekwiżiti tas-sigurtà huma baxxi. Il-Malarja hija marda serja, iżda sfortunatament hija wkoll marda ttraskurata. Dawn ix-xjentisti huma denji ta 'tifħir għall-iskoperta ta' dan il-kandidat tad-droga bi prezz baxx u kreattività għolja, u ta 'min jitgħallem minn kumpaniji farmaċewtiċi oħra. Għalkemm l-MGM ipproduċiet ħafna blockbusters klassiċi, Blumhouse, li tuża mudell ta' negozju bi prezz baxx, ipproduċiet ukoll diversi films influwenti f'dawn l-aħħar 10 snin. "In-nies għandhom kreattività illimitata," u x-xjentisti huma wkoll qrib.