Evobrutinib: L-Ewwel Inibitur BTK Biex Inaqqas il-Leżjoni li Tespandi Bil-mod (SLE)!

Merck (Merck KGaA) reċentement ħabbret id-dejta ta’ wara l-analiżi ta’ prova klinika ta’ fażi 2 fis-37 Kungress tal-Assoċjazzjoni Ewropea għat-Trattament u r-Riċerka tal-Isklerożi Multipla (ECTRIMS), li kkonfermat: permeabilità orali, tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) , L-evobrutinib ta' l-inibitur tat-tyrosine kinase (BTKi) kompletament kovalenti ta' Bruton' jista' jaffettwa ħsara fil-moħħ assoċjata ma' infjammazzjoni kronika fis-sistema nervuża ċentrali (CNS), u tagħmilha l-ewwel waħda li ġiet ippruvata li tnaqqas b'mod sinifikanti leżjonijiet ta' dilatazzjoni bil-mod ( leżjoni li qed tespandi bil-mod, SEL) BTKi. SEL hija leżjoni kronika, attiva, demyelinating multi sclerosis (MS) u hija meqjusa bħala indikatur bikri tal-progressjoni tal-marda MS.

L-analiżi tal-istudju tal-Fażi 2 evalwat l-effett tat-trattament b’evobrutinib fuq il-volum SEL mill-eżami tal-linja bażi sa ġimgħa 48. Meta mqabbel mal-plaċebo, evobrutinib naqqas il-volum SEL b’mod dipendenti fuq id-doża, b’75 mg darbtejn kuljum ikollhom l-ogħla effett (p =0.047). Fl-analiżi tas-sottogrupp, l-effett ta' evobrutinib fuq il-volum SEL kien ukoll partikolarment ovvju f'pazjenti b'mard aktar gravi.

SEL huwa riżultat potenzjali ta' akkumulazzjoni ta' ħsara newronali, speċjalment telf ta' axon, u l-okkorrenza tagħha m'għandha x'taqsam xejn ma' infjammazzjoni akuta assoċjata ma' leżjonijiet Gd+. Dawn ir-riżultati, flimkien mat-tnaqqis irrappurtat qabel fil-leżjonijiet Gd+, jindikaw li evobrutinib jista' jnaqqas in-newroinfjammazzjoni akuta u kronika, li flimkien jikkontribwixxu biex id-diżabilità tmur għall-agħar. Din l-analiżi turi għall-ewwel darba li l-inibituri BTK jistgħu jnaqqsu b'mod sinifikanti l-volum SEL f'pazjenti b'SM rikorrenti, billi jipprovdu aktar evidenza biex jappoġġjaw il-mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' evobrutinib fit-trattament ta 'RMS, u jenfasizzaw l-impatt potenzjali ta' din il-molekula fuq in-newrodeġenerazzjoni u progressjoni tal-marda.

Minbarra l-kejl tal-volum SEL, il-valutazzjoni tal-livelli tal-katina ħafifa tan-newrofilament tad-demm (NfL) huwa metodu ieħor emerġenti biex tiġi vvalutata l-progressjoni tal-marda tal-SM. Dejta kondiviża qabel uriet li evobrutinib naqqas b'mod sinifikanti l-livelli ta' NfL fid-demm sa minn 12-il ġimgħa, u l-livelli ta' NfL kienu għadhom jonqsu f'24 ġimgħa fiż-żmien tal-aħħar analiżi.

Biċċa oħra ta 'dejta ġdida mill-analiżi post-mortem tal-prova ta' fażi 2 imħabbra fil-laqgħa wriet li livelli ta 'linja bażi għolja ta' NfL jistgħu jbassru rikorrenza u żieda fl-attività tal-leżjoni tal-immaġini tar-reżonanza manjetika (MRI). Meta mqabbel ma’ plaċebo jew 25 mg evobrutinib (darba kuljum), 75 mg evobrutinib (darba kuljum) jew darbtejn kuljum matul il-perjodu ta’ trattament ta’ 24 ġimgħa jistgħu jnaqqsu l-MRI u r-riżultati ta’ rikorrenza, anke f’pazjenti avvanzati ta’ SM b’livelli ta’ linja bażi għolja ta’ NfL. Dawn is-sejbiet preliminari minn dejta NfL u dejta SEL ikomplu juru l-benefiċċji potenzjali ta’ evobrutinib fil-progressjoni tal-marda.

L-aktar sett ta 'dejta ta' sigurtà komprensiva estensiva ta 'inibituri BTK f'mard awtoimmuni tħabbar ukoll fil-laqgħa. L-analiżi tuża data aggregata minn 3 provi kliniċi ta 'fażi 2 ta' 1083 pazjent b'lupus erythematosus sistemiku (SLE) u artrite rewmatika (RA) RMS, inklużi dożi differenti (25mg jew 75mg darba kuljum, jew 50mg jew 75mg 2 darbiet kuljum). L-analiżi wriet li evobrutinib kien ġeneralment ittollerat tajjeb, u l-inċidenza ta' avvenimenti avversi meta mqabbla mal-plaċebo kienet simili fl-indikazzjonijiet u fil-provi. L-aktar avvenimenti avversi komuni rrappurtati kienu infezzjonijiet fl-apparat urinarju (9.5% vs 8.5% [plaċebo]), nażofarinġite (7.3% vs 5.5% [plaċebo]), dijarea (6.2% vs 4.8% [plaċebo]) u C aminotransferase elevat (ALT). ) (2.9% vs 1.5% [plaċebo]). It-transaminase tal-fwied elevata hija bla sintomi u riversibbli wara li titwaqqaf il-mediċina.

Danny Bar Zohar, MD, Kap tal-Iżvilupp Globali tan-Negozju tal-Kura tas-Saħħa ta’ Merck, qal: “Hemm ħtieġa urġenti għal terapiji ġodda għan-newroinfjammazzjoni kronika bikrija tal-RMS biex tipprevjeni b’mod effettiv il-progressjoni u l-akkumulazzjoni tad-diżabilità. Evobrutinib huwa l-ewwel tat-tip tiegħu fuq SEL u NfL. -in-class) Id-dejta tal-BTKi hija kkunsidrata li tbassar il-progressjoni tal-marda, u tikkonferma aktar it-twemmin tagħna fil-potenzjal ta' evobrutinib bħala l-aħjar għażla ta' kura għal pazjenti b'SM li rkaduta.&kwota;

struttura kimika evobrutinib

L-isklerożi multipla (MS) hija marda infjammatorja kronika tas-sistema nervuża ċentrali u l-aktar mard newroloġiku mhux trawmatiku u li jiddiżabilita fiż-żgħażagħ. Huwa stmat li madwar 2.8 miljun ruħ madwar id-dinja jbatu mill-SM. Għalkemm is-sintomi jistgħu jvarjaw, l-aktar sintomi komuni tal-SM jinkludu vista mċajpra, tnemnim jew tnemnim fl-estremitajiet, u problemi ta’ saħħa u koordinazzjoni. It-tip ta 'rikorrenza ta' sklerożi multipla hija l-aktar komuni.

Evobrutinib (M2951) bħalissa jinsab fi żvilupp kliniku biex jesplora l-potenzjal tiegħu bħala kura għall-SM. Il-mediċina hija inibitur orali, selettiv ħafna tat-tyrosine kinase (BTK) ta' Bruton' BTK għandu rwol importanti fl-iżvilupp u l-funzjoni ta 'varjetà ta' ċelluli immuni inklużi limfoċiti B u makrofaġi.

Evobrutinib huwa ddisinjat biex jinibixxi risponsi ewlenin taċ-ċelluli B, bħall-proliferazzjoni, ir-rilaxx ta 'antikorpi u ċitokini, mingħajr ma jaffettwa direttament iċ-ċelluli T. L-inibizzjoni BTK hija maħsuba li tinibixxi ċ-ċelloli li jipproduċu l-awtoantikorpi. Studji prekliniċi wrew li l-inibizzjoni ta 'BTK jista' jkollha effett terapewtiku fuq ċertu mard awtoimmuni. Bħalissa, il-proġett globali tal-iżvilupp kliniku tal-fażi III qed jevalwa evobrutinib għat-trattament tal-SM. Il-proġett jinkludi 2 studji ewlenin tal-fażi III, EVOLUTION RMS 1 u 2. Evobrutinib bħalissa jinsab fi żvilupp kliniku u ma ġie approvat minn ebda pajjiż.