L-inibitur qawwi tal-KIT Ayvakit applika għal indikazzjoni ġdida fl-Istati Uniti, u CStone Pharmaceuticals żviluppatha fiċ-Ċina!

Blueprint Medicines, sieħeb ta 'CStone, hija kumpanija tal-mediċina ta' preċiżjoni li tispeċjalizza f'kanċer definit ġenetikament, mard rari u immunoterapija tal-kanċer. Riċentement, il-kumpanija ħabbret li ssottomettiet applikazzjoni supplimentari ġdida tad-droga (sNDA) għall-mediċina kontra l-kanċer immirata Ayvakit (avapritinib) lill-Amministrazzjoni ta ’l-Ikel u d-Droga ta’ l-Istati Uniti (FDA) għat-trattament ta ’mastocitożi sistemika avvanzata (SM) f’pazjenti adulti. Ayvakit huwa inibitur qawwi u selettiv tal-mutazzjoni D816V KIT (il-mutur ewlieni ta 'SM) u bħalissa qed jiġi żviluppat għat-trattament ta' SM avvanzat u mhux avvanzat.

Blueprint talab reviżjoni ta 'prijorità ta' sNDA, u jekk approvata, iċ-ċiklu ta 'reviżjoni tagħha huwa mistenni li jitqassar għal 6 xhur. L-FDA għandha perjodu ta 'reviżjoni tal-preżentazzjoni ta' 60 jum biex tiddetermina jekk l-sNDA hijiex kompluta u aċċettabbli għall-preżentazzjoni. Preċedentement, l-FDA tat lil Ayvakit indikazzjoni innovattiva tad-droga (BTD) għat-trattament ta 'SM avvanzat, inklużi: SM aggressivi (ASM), SM b'tumuri ematoloġiċi relatati (SM-AHN) u lewkimja taċ-ċelloli mast (MCL).

Blueprint R& D Il-President Fouad Namouni, MD, qal:" Illum l-applikazzjoni tal-GG # 39 hija pass importanti lejn l-għan tagħna. L-għan tagħna huwa li nġibu Ayvakit lil pazjenti b'SM avvanzat, li hija marda rari li tiddgħajjef u li thedded il-ħajja. . L-applikazzjoni tagħna hija bbażata fuq sett ta ’dejta klinika bla preċedent fil-qasam tal-marda SM, li juri li pazjenti kkurati b’Ayvakit kisbu rata għolja ta’ rispons ġenerali (ORR) u rata ta ’rispons kompluta (CR), u sopravivenza fit-tul Il-mediċina hija tollerata sew. Aħna nħarsu 'l quddiem biex naħdmu mill-qrib mal-FDA tal-Istati Uniti matul il-perjodu ta' reviżjoni biex iniedu l-ewwel trattament preċiż għall-kawża sottostanti tal-SM."

SM hija marda rari u debilitanti. Kważi l-pazjenti kollha huma kkawżati mill-mutazzjoni KIT D816V. Il-proliferazzjoni u l-attivazzjoni mhux ikkontrollati taċ-ċelloli mast jistgħu jwasslu għal kumplikazzjonijiet li jheddu l-ħajja. Fost is-sottotipi SM avvanzati, is-sopravivenza medjana ġenerali (OS) ta 'SM aggressiva (ASM) hija ta' madwar 3.5 snin, u l-OS medjan ta 'SM b'tumuri ematoloġiċi relatati (SM-AHN) hija ta' madwar sentejn. Mast cell L-OS medjan għal-lewkimja (MCL) huwa inqas minn 6 xhur. Ayvakit huwa terapija ta 'preċiżjoni għal SM, u huwa l-uniku inibitur tal-KIT D816V qawwi ħafna li ġie ppruvat klinikament f'SM.

Bħalissa, m'hemm l-ebda trattament approvat li jinibixxi b'mod selettiv il-mutazzjoni KIT D816V. L-inibitur multi-kinase midostaurin huwa approvat għat-trattament ta 'SM avvanzat. Skond l-istandard IWG, l-ORR hija 28%. ORR huwa definit bħala remissjoni sħiħa, remissjoni parzjali jew titjib kliniku.

F’Settembru ta ’din is-sena, Blueprint ħabbar ir-riżultati pożittivi tal-aqwa linja tal-provi kliniċi ta’ Fażi I ESPLORATUR u Fażi II PATHFINDER li jevalwaw Ayvakit f’pazjenti b’SM avvanzat. Konsistenti mar-riżultati rrappurtati qabel tal-prova EXPLORER, jenfasizza l-effetti trasformattivi murija minn Ayvakit: il-piż taċ-ċelloli mast tal-pazjenti jitnaqqas b'mod sinifikanti, u juri rata għolja ta 'rispons ġenerali (ORR: 75%) u rata ta' rispons kompluta (CR), b'mod ġenerali sopravivenza Il-perjodu (OS) huwa sinifikament itwal mir-riżultati storiċi. F'dan l-istudju, Ayvakit ġeneralment kien ittollerat sew, u s-sigurtà ta '200 mg darba kuljum (QD) uriet titjib.

Dejta tat-test EXPLORER u PIONEER:

F’dawn iż-żewġ provi, 85 pazjent ġew evalwati għall-effikaċja skont l-istandard IWG-MRT-ECNM modifikat (standard IWG), inklużi 44 pazjent ikkurati b’doża tal-bidu ta ’200 mg darba kuljum (QD). Skadenza għar-rapport tal-aqwa riżultati: il-prova EXPLORER hija s-27 ta ’Mejju, 2020, il-prova PHTHFINDER hija t-23 ta’ Ġunju, 2020, u l-valutazzjoni tal-mitigazzjoni riveduta miċ-ċentru se titlesta f’Settembru 2020. Il-punt tat-tmiem tar-reġistrazzjoni huwa bbażat fuq ir-reviżjoni ċentrali tal-kumpless ir-rata tar-rispons (ORR) u t-tul tar-rispons (DOR). ORR huwa definit bħala remissjoni sħiħa, remissjoni parzjali jew titjib kliniku ta 'rkupru komplet jew parzjali tal-għadd tad-demm periferali (CR / CRh). Ir-risponsi kliniċi rrappurtati kollha ġew ikkonfermati.

Fil-prova EXPLORER, 53 pazjent jistgħu jiġu vvalutati għal remissjoni, il-ħin medjan ta 'segwitu kien 27.3 xhur, l-ORR kienet 76% (95% CI: 62%, 86%), u 36% tal-pazjenti kisbet CR / CRh. Id-DOR medjan kien 38.3 xhur (95% CI: 21.7 xhur, NE). L-OS medjan ma jistax jiġi stmat (95% CI: 46.9 xhur, NE).

Analiżi interim speċifikata minn qabel tal-prova PHTHFINDER wriet li 32 pazjent jistgħu jiġu vvalutati għal remissjoni, b'ħin medjan ta 'segwitu ta' 10.4 xhur, ORR ta '75% (95% CI: 57%, 89%), u 19 % tal-pazjenti laħqu CR / CRh. Barra minn hekk, id-dejta wriet li l-eżenzjoni kompliet tapprofondixxi maż-żmien, b'rata konsistenti mal-prova EXPLORER. Id-DOR medjan mhuwiex stmat (95% CI: NE, NE), u l-OS ma ġiex evalwat minħabba l-ħin tar-reġistrazzjoni tal-pazjenti fil-prova PHTHFINDER. Ir-riżultati top-line tal-prova PHTHFINDER huma bbażati fuq analiżi ppjanata minn qabel biex tevalwa s-superjorità ta 'Ayvakit u l-ORR irrappurtat qabel (28%) tal-inibitur multi-kinase midostaurin ibbażat fuq kriterji IWG. L-analiżi interim laħqet il-punt aħħari primarju (p=0.0000000016).

Fl-analiżi tal-effikaċja miġbura mill-grupp ta 'doża ta' 200mg QD, 44 pazjent jistgħu jiġu evalwati għall-effikaċja. Il-ħin medjan ta 'segwitu kien ta' 10.4 xhur. F'dan il-grupp, l-ORR kienet ta '68%, u 18% tal-pazjenti kisbu CR / CRh.

Id-dejta dwar is-sigurtà kienet konsistenti mar-riżultati rrappurtati qabel, u ma ġew osservati l-ebda sinjali ġodda. Ayvakit ġeneralment huwa ttollerat sew, u l-iktar avvenimenti avversi (AE) huma rrappurtati bħala grad 1 jew 2. Fil-provi ta ’EXPLORER u PHTHFINDER, Ayvakit wera li meta mqabbel mad-dożi kollha, it-tollerabilità tjiebet fid-doża tal-bidu ta’ 200 mg QD. F’dawn iż-żewġ provi, 8.1% tal-pazjenti waqqfu Ayvakit minħabba avvenimenti avversi relatati mat-trattament (TRAE).

Ir-riżultati tal-prova EXPLORER irrappurtata qabel urew li tromboċitopenija severa preeżistenti (skont l-istimi tal-Blueprint Medicines, isseħħ f'madwar 10% -15% tal-pazjenti b'SM avvanzat) u d-doża tal-bidu ta '300 mg QD jew aktar hija emorraġija intrakranjali ( ICB) Fatturi ta 'riskju. Ibbażat fuq din id-dejta, Blueprint Medicines implimentaw linji gwida għall-immaniġġjar tat-trattament fil-provi EXPLORER u PATHFINDER, inklużi kriterji ta 'esklużjoni għal tromboċitopenija severa preeżistenti, monitoraġġ ta' rutina tal-plejtlits, u linji gwida ta 'interruzzjoni ta' doża ta 'emerġenza għal tromboċitopenija severa. Mis-76 pazjent tal-prova EXPLORER u PATHFINDER mingħajr tromboċitopenija severa pre-eżistenti, 2 pazjenti (2.6%) kellhom avveniment ICB. Iż-żewġ avvenimenti avversi kienu t-tnejn ta 'Grad 1 u mhux sintomatiċi. Din id-dejta dwar is-sigurtà tivverifika l-impatt kliniku tal-linji gwida għall-immaniġġjar tat-trattament.

L-ingredjent farmaċewtiku attiv ta 'Ayvakit huwa avapritinib, li jista' jinibixxi b'mod selettiv u qawwi KIT u PDGFRA mutanti kinases. Il-mediċina hija inibitur tat-tip I iddisinjat biex jimmira lejn il-konformazzjoni tal-kinase attiva; il-kinases onkoġeniċi kollha jagħmlu sinjal permezz ta 'din il-konformazzjoni. Intwera li Avapritinib għandu effett inibitorju wiesa 'fuq il-mutazzjonijiet KIT u PDGFRA relatati ma' GIST, inkluża attività qawwija kontra l-attivazzjoni ta 'mutazzjonijiet tal-linja assoċjati ma' reżistenza għal terapiji approvati bħalissa.

Meta mqabbel ma 'inibituri multi-kinase approvati, avapritinib huwa ferm aktar selettiv għal KIT u PDGFRA minn kinases oħra. Barra minn hekk, avapritinib huwa ddisinjat b’mod uniku biex jingħaqad b’mod selettiv ma ’u jinibixxi l-mutazzjoni D816 KIT, li huwa mutur komuni tal-marda f’bejn wieħed u ieħor 95% tal-pazjenti b'mastoċitożi sistemika (SM). Studji prekliniċi wrew li avapritinib jista 'jinibixxi bil-qawwa l-KIT D816V b'potenza sub-nanomolari u għandu attività minima barra mill-mira.

Ayvakit ġie approvat mill-AID tal-Istati Uniti f'Jannar 2020 għat-trattament ta 'adulti GIST li ma jistgħux jitneħħew jew metastatiċi b'mutazzjonijiet fl-eżon 18 tal-ġene tal-fattur tat-tkabbir derivat mill-plejtlets alfa (PDGFRA) (inkluża l-mutazzjoni PDGFRA D842V). Ta 'min isemmi li Ayvakit hija l-ewwel terapija ta' preċiżjoni approvata għal GIST u l-ewwel droga b'attività għolja kontra GIST b'mutazzjoni fl-eżon 18 tal-ġene PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals laħaq ftehim esklussiv ta ’kooperazzjoni u liċenzjar ma’ Blueprint Medicines, u kiseb id-drittijiet ta ’żvilupp u kummerċjalizzazzjoni ta’ tliet kandidati għad-droga inkluż Ayvakit fiċ-Ċina l-Kbira. F'Marzu ta 'din is-sena, CStone Pharmaceuticals ħabbret is-sottomissjoni ta' applikazzjoni ġdida għall-elenkar tad-droga għal avapritinib fit-Tajwan, iċ-Ċina. F'April ta 'din is-sena, CStone Pharmaceuticals ħabbret li l-Amministrazzjoni Nazzjonali tal-Prodotti Mediċi (NMPA) se taċċetta applikazzjoni ġdida għall-elenkar tal-mediċina għal avapritinib, li tkopri 2 indikazzjonijiet, jiġifieri: (1) Għat-trattament tar-riċettur alfa tal-fattur tat-tkabbir derivat mill-plejtlets (PDGFRA ) Pazjenti adulti b'GIST li ma jistgħux jitneħħew jew metastatiċi b'mutazzjonijiet fl-eżon 18 (inkluża l-mutazzjoni PDGFRA D842V); (2) Pazjenti adulti bir-raba 'linja li ma jistgħux jitneħħew jew metastatiċi GIST. Din hija l-ewwel applikazzjoni ġdida ta 'CStone&# 39 għall-elenkar tad-droga aċċettata mill-NMPA, li timmarka pass importanti fit-trasformazzjoni kummerċjali tal-kumpanija'