L-ewwel inibitur tal-fattur B ta 'Novartis LNP023 biex jikkura l-emoglobinurja parossistika matul il-lejl (PNH) juri effikaċja qawwija!

Novartis reċentement ħabbar dejta ġdida mill-istudju kliniku tal-Fażi II (NCT03439839) ta 'LNP023 għat-trattament ta' emoglobinurja parossistika matul il-lejl (PNH) fil-laqgħa annwali onlajn tal-Assoċjazzjoni Ewropea għat-Trapjant tad-Demm u l-mudullun (EBMT) fl-2020. LNP023 hija l-ewwel -inibitur orali, qawwi, selettiv, tal-fattur komplement B (FB) fil-klassi. Il-PNH hija marda tad-demm rari li thedded il-ħajja kkaratterizzata minn emoliżi mmexxija mill-komplement, trombożi, u funzjoni tal-mudullun indebolita, li twassal għal sintomi debilitanti, li jistgħu jaffettwaw serjament il-kwalità tal-ħajja tal-pazjenti.

Ir-riżultati mħabbra fil-laqgħa wrew li minkejja li rċevew l-inibitur kumplimentari ta ’C5 Soliris (eculizumab) trattament iżda xorta emoliżi attiva, anemija, u trasfużjoni taċ-ċelluli ħomor tad-demm f’pazjenti PNH, LNP023 bħala terapija miżjuda ma’ Soliris tejjeb b’mod sinifikanti r-rispons ematoloġiku u tejjeb il-livell tal-emoglobina. Waqqaf l-użu ta 'Soliris u kompli uża LNP023 bħala monoterapija, 7 minn kull 10 pazjenti żammew il-livelli ta' l-emoglobina, il-bijomarkaturi ta 'l-attività tal-marda ma marrux għall-agħar, u ma kien hemm l-ebda sinjali jew sintomi ta' emolisi avvanzata.

Ospedale Moscati, l-investigatur ewlieni tal-istudju u professur u kap tad-Dipartiment tal-Ematoloġija u l-BMT fl-Università Federico II ta ’Napli, l-Italja, qal:“ Dan l-istudju juri li minkejja li rċevew mediċini ta ’kura standard kontra l-komplement, pazjenti bil-PNH li għadhom anemiku u dipendenti fuq trasfużjonijiet tad-demm Fiċ-Ċina, trattament LNP023 orali jista 'jevita trasfużjoni tad-demm u jipprovdi benefiċċji kliniċi sinifikanti. Din id-dejta turi b'mod ċar li LNP023 jista 'jikkontrolla l-mekkaniżmu tal-emoliżi ta' din il-marda u għandu l-potenzjal li jibdel il-mod ta 'trattament tal-PNH."

John Tsai, Kap tal-Iżvilupp Globali tad-Droga u Uffiċjal Mediku Ewlieni ta ’Novartis, qal:" Dawn ir-riżultati pożittivi tal-fażi II huma promettenti u jwittu t-triq għal aktar evalwazzjoni tal-LNP023 orali bħala monoterapija potenzjali u standard ta’ kura għall-PNH. Inkomplu nkunu hawn. Żviluppa LNP023 fi tliet mardiet, u tesplora l-applikazzjoni tiegħu f'serje ta 'mard ieħor relatat mas-sistema komplementari."

Struttura kimika LNP023 (sors tal-istampa: medchemexpress.com)

LNP023 huwa l-inibitur tal-ewwel fattur tal-klassi, orali, qawwi, selettiv, komplement B (FB) li jista 'jorbot il-fattur kumpliment B uman direttament, riversibbli, u b'affinità għolja. Il-fattur tal-komplement B huwa parti mill-bypass tal-komplement tas-sistema immuni umana. Fil-preżent, LNP023 jinsab fl-iżvilupp kliniku għat-trattament tal-PNH u varjetà ta 'mard tal-kliewi li huma involuti fis-sistema tal-komplement u li għandhom bżonnijiet serji mhux sodisfatti, inkluż nefropatija IgA, komplement 3 glomerulopatija (C3G), sindromu uremiku emolitiku atipiku, nefropatija tal-membrana .

Fil-PNH, LNP023 jaġixxi fuq in-naħa ta 'fuq tal-passaġġ terminali C5, li mhux biss jipprevjeni l-emoliżi intravaskulari, iżda wkoll jipprevjeni l-emoliżi extravaskulari. Billi jimmira lejn il-patofiżjoloġija intrinsika, LNP023 jista 'jkollu vantaġġ terapewtiku fuq l-istandard attwali ta' kura. Bħalissa, Novartis qed imexxi wkoll studju ieħor ta 'fażi II (NCT03896152) biex jevalwa LNP023 bħala monoterapija għal pazjenti PNH li ma rċevewx inibituri C5 (anti-C5 naive), u qed jippjana li jibda fażi III aktar tard din is-sena. l-istudju. Fl-Istati Uniti u l-Unjoni Ewropea, LNH023 ingħata Orphan Drug Designation (ODD) għat-trattament tal-PNH u C3G.

Mira ta 'modulazzjoni tat-trattament PNH ta' attivazzjoni f'kaskata ta 'kumpliment (stampa mil-letteratura: PMC6060635)

L-istudju tal-Fażi II (NCT03439839) imħabbar f'din il-laqgħa huwa prova b'ħafna ċentri, open-label, sekwenzjali ta '2 koorti, li għandha l-għan li tevalwa l-effett ta' LNP023 fuq it-trattament ta 'inibitur tal-kumpliment C5 Soliris (eculizumab) iżda għad għandu attiv emoliżi u ħtiġijiet Sigurtà, effikaċja, tollerabilità u farmakokinetika / farmakodinamika f'pazjenti PNH bi trasfużjoni taċ-ċelloli ħomor tad-demm (koorti 1: n=10). L-għan ewlieni tal-istudju kien li jevalwa l-effett taż-żieda ta ’LNP023 mat-trattament tal-kura standard (Soliris) fit-13-il ġimgħa fuq it-tnaqqis tal-emoliżi. F'dan l-istudju, wara 13-il ġimgħa ta 'trattament LNP023, il-pazjenti jistgħu jidħlu f'perjodu ta' espansjoni ta 'studju fit-tul, li jinkludi l-possibbiltà li jimmodifika jew iwaqqaf it-trattament ta' Soliris ibbażat fuq il-ġudizzju tal-investigatur'

Id-dejta maħruġa fil-laqgħa wriet li f'pazjenti PNH li kienu għadhom emoliżi attivi minkejja li rċevew trattament b'Soliris, trattament LNP023 tejjeb ir-rispons ematoloġiku u l-bijomarkaturi tal-attività tal-marda. Iż-żieda ta 'LNP023 mat-trattament ta' Soliris irriżulta fi tnaqqis sinifikanti fil-lactate dehydrogenase (LDH, bijomarkatur tal-emoliżi intravaskulari) u titjib sinifikanti fl-emoglobina (Hb).

Meta mqabbel mal-valur tal-linja bażi ta ’Soliris waħdu, LNP023 żied il-livelli ta’ Hb bi 2.87 g / dL (p< 0.001).="" ħlief="" għal="" 2="" pazjenti,="" il-bqija="" tal-pazjenti="" (80%)="" laħqu="" livelli="" ta="" 'hb="" ≥12="" g="" dl="" mingħajr="" trasfużjoni="" tad-demm.="" qabel="" il-kura="" lnp023,="" il-pazjenti="" kollha="" jeħtieġu="" trasfużjoni="" taċ-ċelluli="" ħomor="">

S’issa, wara mill-inqas 6 xhur ta ’trattament addizzjonali b’LNP023 stabbli, skont il-ġudizzju tal-investigatur&# 39, 7 pazjenti (70%) waqfu jużaw Soliris u jkomplu jużaw LNP023 bħala trattament wieħed. Importanti, il-livelli tal-emoglobina (Hb) tal-pazjenti kollha li kienu qed jirċievu monoterapija LNP023 baqgħu l-istess, il-bijomarkaturi tal-attività tal-marda ma nbidlux, u ma kien hemm l-ebda sinjali jew sintomi ta 'emoliżi avvanzata.

LNP023 wera wkoll sigurtà u tollerabilità tajba, mingħajr infezzjonijiet serji relatati mal-kura jew avvenimenti tromboemboliċi. Wara d-data tal-cut-off għad-dejta pprovduta, parteċipant wieħed li kellu limfopenija severa fil-bidu tal-istudju waqqaf il-kura minħabba avveniment avvers serju (AE) ta 'marda limfoproliferattiva. L-iktar avvenimenti avversi komuni kienu uġigħ ta 'ras, nuqqas ta' rqad, rinite u rinorrea.