Sub-Ġurnal tan-Natura: Inibituri ta 'PI3K waslu biex jiftħu tifqigħa kbira

Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) huwa attivat b'mod eċċessiv fil-kanċer u d-disturbi immuni, li jwassal lin-nies biex jiddedikaw lilhom infushom għall-iżvilupp ta 'inibituri terapewtiċi ta' PI3K. Għalkemm hemm problemi bħal tolleranza fqira tad-droga u reżistenza għall-mediċina, xi inibituri ta ’PI3K ġew approvati għat-tqegħid fis-suq, u għexieren ta’ subtipi selettivi u inibituri ta ’pan-PI3K individwali jinsabu fl-istadju ta’ żvilupp kliniku. Huwa mistenni li jkun hemm iktar fil-futur. Tnedew inibituri multipli ta 'PI3K. Aħna nbassru li l-qasam tal-inibituri PI3K wasal biex jinbeda splużjoni kbira, u huwa mistenni li l-mediċini blockbuster jiġu mnedija fis-suq.

Is-sotto-Ġurnal tan-Natura ppubblika reviżjoni tar-riċerka dwar l-inibituri ta ’PI3K, ġabar sejbiet importanti fir-riċerka klinika biex jippromwovi applikazzjoni ulterjuri ta’ inibituri ta ’PI3Kα u PI3Kδ, u ġabar fil-qosor il-lezzjonijiet u l-opportunitajiet futuri f’dan il-qasam. Minbarra li jimmiraw lejn ċelloli tal-kanċer, evidenza ġdida turi l-potenzjal ta 'inibituri ta' PI3K fl-immunoterapija tal-kanċer. Dan l-artikolu jirrevedi sejbiet importanti fir-riċerka klinika biex jippromwovi applikazzjoni ulterjuri ta 'inibituri PI3Kα u PI3Kδ, u jiġbor fil-qosor il-lezzjonijiet u l-opportunitajiet futuri f'dan il-qasam.

Phosphatidylinositide 3-kinases (PI3K) huwa phosphatidylinositol kinase intraċellulari li għandu attività phosphatidylinositol kinase kif ukoll attività serine / treonina (Ser / Thr) kinase.

PI3K jista 'jinqasam fi tliet kategoriji, li minnhom l-iktar studjat b'mod wiesa' huwa l-I tip PI3K. Dan it-tip ta 'PI3K huwa eterodimer li jikkonsisti f'subunità regolatorja p85 u subunita katalitika p110 (ikkodifikata mill-ġene PIK3CA). Hemm erba 'tipi ta' subunitajiet katalitiċi: α, β, δ, u γ. Fosthom, α, β, u δ jikkorrispondu għal subunitajiet regolatorji p85α, p85β jew p55; u γ jikkorrispondu għal subunitajiet regolatorji p101 u p84 / 87. Is-subunita regolatorja għandha d-dominju SH2, li jista 'jagħraf id-dominju intraċellulari tal-kinase ta' RTKs u jattiva l-attivazzjoni tas-subunita katalitika p110.

Fi studji tal-mudell tat-tumur in vitro u xenograft, jinstab li l-inibituri PI3K għandhom effett anti-proliferattiv fuq iċ-ċelloli tal-kanċer, aktar milli ċitotossiċità; madankollu, ma jistax jiġi eskluż li inibituri ta 'PI3K jistgħu jaffettwaw ċelloli tat-tumur u stroma tat-tumur, anġjoġenesi, u s-sistema immunitarja. L-effett ikkombinat jikkawża l-mewt taċ-ċelloli tal-kanċer.

Evidenza ġdida turi li l-inibituri PI3K ma jeħtiġux amministrazzjoni kontinwa. Amministrazzjoni intermittenti mhux biss hija ttollerata aħjar, iżda tista 'wkoll tkun aktar effettiva bħala metodu kontra l-kanċer.

It-tolleranza tal-inibituri PI3K għadha problema. Avvenimenti avversi jinkludu ipergliċemija, dijarea, tossiċità relatata mal-immunità u infezzjoni. It-titjib tas-selettività tal-isomeri PI3K se jkun iċ-ċavetta għal aktar żvilupp ta 'inibituri bħal dawn.

Għall-inibituri ta 'PI3Kα, żvilupp ewlieni se jkun id-determinazzjoni ta' dożi tal-mediċina aktar ittollerati bbażati fuq terapija kombinata biex tiżdied is-sensittività tal-kanċer tas-sider.

Il-funzjoni bijoloġika ta 'PI3Kδ hija iktar ikkumplikata milli kien mistenni. Li jinibixxu PI3Kδ in vivo waqt li josservaw il-fenomenu ta 'attivazzjoni immuni u immunosoppressjoni, li joħloq sfidi għal inibizzjoni fit-tul ta' PI3Kδ biex jikkura infjammazzjoni u mard awtoimmuni. Fil-preżent, mhux ċar għal kollox jekk dawn ir-reazzjonijiet avversi humiex ikkawżati minn komposti li jinibixxu sottotipi oħra ta 'PI3K bħal PI3Kγ.

Bħalissa, inibituri PI3Kδ jintużaw prinċipalment fit-trattament ta 'diversi kanċers inklużi tumuri malinni taċ-ċelluli B u tumuri solidi. Il-funzjoni ta ’PI3Kδ f’tumuri malinni taċ-ċelluli B ġiet ikkonfermata, iżda minħabba t-tossiċità tagħha, inibituri ta’ PI3Kδ huma pożizzjonati bħala għażla ta ’trattament għal mediċini ġodda oħra u / jew fallimenti tal-kemjoterapija.

Riżultat ta 'studju eċċitanti f'pazjenti CLL huwa li l-interruzzjonijiet tat-trattament ikkawżati minn avvenimenti avversi ma kellhomx impatt negattiv fuq l-impatt kliniku, u fil-fatt tejbu s-sopravivenza ġenerali. Aħna nispekulaw li mill-inqas xi avvenimenti avversi huma sinjali li jinduċu risponsi immuni tal-ospitant, li jistgħu jintużaw bħala effetti immuni kontra t-tumur.