Bristol-Myers Squibb JAK2 inibitur Inrebic approvat mill-UE

Bristol- Myers Squibb (BMS) reċentement ħabbar li l- Kummissjoni Ewropea (KE) tat awtorizzazzjoni sħiħa għat- tqegħid fis- suq għal Inrebic (fedratinib), inibitur selettiv ħafna ta ' JAK2 għall- majelofibrożi primarja u poliċitemija vera Wara l- majelofibrożi, tromboċitemija primarja, pazjenti adulti b'majelofibrożi, kura ta' splenomegalija relatata mal-marda (tkabbir tal-milsa) jew sintomi, inklużi pazjenti li ma rċevewx inibituri JAK (pazjenti li qatt ma ħadu inibitur ta' JAK) u Pazjenti li ġew ikkurati b'ruxolitinib (Jakavi/Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte orali JAK1/JAK2 impedituri) (pazjenti kkurati b'inibituri JAK1/JAK2 orali) (pazjenti kkurati b'inibituri JAK1/JAK2 orali) (pazjenti kkurati b'inibituri JAK1/JAK2 orali) (pazjenti kkurati b'inibituri JAK1/JAK2 orali) (pazjenti kkurati b'inibituri JAK1/JAK2 orali) (pazjenti kkurati b'inibituri JAK1/JAK2 orali) (pazjenti kkurati b'inibituri JAK1/JAK2 orali) (pazjenti kkurati b'inibituri JAK1/JAK2 orali) (pazjenti kkurati b'inibituri JAK1/JAK2 orali) (pazjenti kkurati b'Jakavi/Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte oral JAK1/JAK2).

Ta 'min isemmi li Inrebic huwa l-ewwel trattament ġdid għall-majelofibrożi fl-Ewropa f'dawn l-aħħar 10 snin, u se jkun ukoll l-ewwel fibra tal-mudullun li falliet il-kura b'ruxolitinib, hija intolleranti għal ruxolitinib, jew inizjalment hija kkurata b'inibituri JAK. It- terapija orali ta ' darba kuljum li tnaqqas b' mod sinifikanti l- volum tal- milsa u l- piż tas- sintomi f' pazjenti b' morfoloġija. F' dawn l- aħħar għaxar snin, ruxolitinib ma ntużax biex jikkura pazjenti b' majelodibrożi avvanzata. Din il- marda rari tal- mudullun hija kkaratterizzata minn dgħjufija u splenomegalija.

Inrebic inkiseb mill-akkwist ta' US$74 biljun ta' Bristol-Myers Squibb ta' Xinji. F'Awwissu 2019, Inrebic ġie approvat mill-FDA tal-Istati Uniti għall-użu f'riskju intermedju-2 u f'pazjenti adulti b'riskju għoli (intermedju-2/b'riskju għoli) (wara l-poliċitemija jew wara t-tromboċitemija) Kura ta' pazjenti adulti bil-fibrożi. Inrebic ġie approvat permezz tal-proċess ta 'reviżjoni ta' prijorità tal-FDA u qabel ingħata deżinjazzjoni ta 'droga orfni. Barra minn hekk, Inrebic ġie approvat ukoll mill-Kanada.

Il- majelofibrożi hija marda serja tal- mudullun li teqred il- produzzjoni normali taċ- ċelluli tad- demm tal- ġisem. Din l-approvazzjoni tagħmel Inrebic l-ewwel mediċina ġdida għall-majelofibrożi approvata mill-US FDA fl-aħħar għaxar snin, u se tipprovdi lill-pazjenti b'għażla ġdida ta 'trattament orali ta' darba kuljum. Fl-2011, l-inibitur ta' Novartis/Incyte JAK1/JAK2 Jakafi (ruxolitinib) ġie approvat mill-FDA u sar l-ewwel mediċina li tikkura l-majelofibrożi, li ttieħdet mill-ħalq darbtejn kuljum.

Għandu jkun innutat li l- informazzjoni dwar il- preskrizzjoni tal- prodott ta ' Inrebic hija akkumpanjata minn twissija ta ' kaxxa sewda, li tindika r- riskju ta ' enċefalopatija serja u fatali (ħsara fil- moħħ jew disfunzjoni), inkluż Wernicke' s. Fi studji kliniċi, 1. L- enċefalopatija ta ' Wernicke hija emerġenza newroloġika kkawżata minn defiċjenza ta ' thiamine (vitamina B1). Il- pazjenti kollha għandhom jiġu ttestjati għal- livelli ta ' thiamine qabel ma jinbeda trattament inrebiku u perjodikament waqt il- kura. Pazjenti b' defiċjenza ta ' thiamine ma jistgħux jibdew il- kura; thiamine għandu jiġi ssupplimentat qabel il-kura. Jekk ikun hemm suspett ta ' enċefalopatija, It- terapija inerbika għandha titwaqqaf immedjatament u għandha tinbeda thiamine parenterali. Immonitorja sakemm is- sintomi jisparixxu jew itejbu u l- livelli ta ' thiamine jinnormalizzaw.

Din l- approvazzjoni hija bbażata fuq ir- riżultati ta ' l- istudju JAKARTA u l- istudju JAKARTA2. L-investigatur ta 'dawn iż-żewġ studji, Dr. Claire Harrison, MD, Professur tal-Ematoloġija fil-Guy u St Thomas National Health Trust f'Londra, qal: "Il-majelofibrożi hija marda serja tal-mudullun li normalment tiddebilita lin-nies. Hemm kors wieħed biss approvat ta ' kura. Tagħrif kliniku juri li l- kura inrebika tirriżulta fi tnaqqis klinikament sinifikanti fil- volum tal- milsa u fis- sintomi f' pazjenti li jkunu għaddew minn kura b' ruxolitinib u li jkunu mxew ' il quddiem jew li għadhom ma rċevewx kura b' inibitur ta ' JAK. Fl-Unjoni Ewropea, madwar kull 10 snin fis-sena Wieħed minn kull 10,000 persuna huwa ddijanjostikat bil-majelodibrożi, u l-approvazzjoni tal-lum tipprovdi għażla ġdida importanti għall-pazjenti li għad għandhom bżonn b'mod urġenti terapiji ġodda."

Il- proġett ta ' żvilupp ta ' Inrebic jikkonsisti f' diversi studji (inkluż studju kliniku ta ' fażi III JAKARTA u studju kliniku ta ' fażi II JAKARTA2). Total ta ' 608 pazjenti rċevew mill- inqas trattament wieħed (medda ta ' doża: 30mg sa 800mg), li minnhom 459 każ ta ' pazjenti b' majelolifibrożi, Inklużi 97 pazjent li qabel kienu rċevew kura b' Jakafi.

L-approvazzjoni tal-UE hija bbażata fuq ir-riżultati tal-istudji JAKARTA u JAKARTA2. JAKARTA huwa studju randomised, ikkontrollat bil- plaċebo f' 289 pazjent b' majelofibrożi primarja jew sekondarja li ma kinux ġew ikkurati qabel b' inibituri ta ' JAK. Huwa evalwa żewġ dożi (400mg u 500mg) ta ' Inrebic kontra l- Effikaċja u s- sigurtà tal- plaċebo. Ir- riżultati wrew li wara t- tmiem tas- sitt ċiklu ta ' kura, 37% (n=35/ 96) pazjent fil- grupp tad- doża Inrebic 400mg kellhom tnaqqis ta ' ≥35% fil- volum tal- milsa meta mqabbel mal- linja bażi, u 40% (n=36/ 89) pazjent kellhom sintomi globali ta ' majelofibrożi Il- punteġġi tjiebu b' ≥50% mil- linja bażi, u l- grupp tal- plaċebo kien 1% (n=1/ 96) u 9% (n=7/ 81), u t- tagħrif kien statistikament differenti b' mod sinifikanti (it- tnejn p<>

JAKARTA2 huwa studju open- label b' fergħa waħda li sar fuq 97 pazjent b' majelofibrożi primarja jew sekondarja li qabel kienu kkurati b' Jakafi biex jevalwaw l- effikaċja u s- sigurtà ta ' Inrebic (doża tal- bidu ta ' 400mg). Ir- riżultati wrew li l- kura inrebika wriet rata ta ' rispons klinikament sinifikanti. Fost il- pazjenti b' intenzjoni li jiġu kkurati (ITT, n=97), 31% tal- pazjenti kellhom tnaqqis fil- volum tal- milsa ≥35% wara s- sitt ċiklu ta ' kura. Minn dawn is- 97 pazjent, 79 (81%) il-kriterji ta' reżistenza jew intolleranza aktar dojoq ta' Jakafi. F' dan il- koorti, il- proporzjon ta ' pazjenti bi tnaqqis fil- volum tal- milsa ≥35% fl- aħħar tas- sitt ċiklu kien ta ' 30% (95% CI: 21, 42), li kien konsistenti mar- rata ta ' rispons osservata fil- popolazzjoni ITT. Barra minn hekk, fil- popolazzjoni ITT (95%CI: 18, 37) u l- pazjenti inklużi fl- analiżi tal- kriterju ta ' l- istenożi (95% CI: 17, 39), il- proporzjon ta ' pazjenti b' rata ta ' remissjoni tas- sintomi ≥ 50% kien ta ' 27%.

Struttura molekulari ta' fedratinib (sors ta' stampa: Wikipedija)

Is- sustanza farmaċewtika attiva ta ' Inrebic hija fedratinib, li huwa inibitur tal- kinase orali li huwa attiv kontra kinase 2 attivat b' Janus attivat b' tip selvaġġ u mutazzjoni (JAK2) u tyrosine kinase 3 (FLT3) li jixbah lill- FMS. fedratinib huwa inibitur selettiv ta' JAK2. Meta mqabbel mal-membri tal-familja JAK1, JAK3 u TYK2, għandu effett inibitorju ogħla fuq JAK2. Attivazzjoni anormali ta ' JAK2 hija assoċjata ma ' tumuri majeloproliferattivi (MPN), inklużi majelofibrożi u polycythemia vera.

F' mudelli ta ' ċelloli li jesprimu mutazzjonijiet biex jattivaw JAK2 jew FLT3, fedratinib jista ' jnaqqas il- fosforilazzjoni ta ' transducers tas- sinjali u attivaturi ta ' traskrizzjoni (STAT3/ 5), jinibixxi l- proliferazzjoni taċ- ċelluli, u jinduċi l- mewt taċ- ċelluli apoptotiċi. F' mudell ta ' ġrieden ta ' mard majeloproliferattiv immexxi minn JAK2V617F, fedratinib imblokka l- fosforilazzjoni ta ' STAT3/ 5, sopravivenza mtejba, u titjib fis- sintomi relatati mal- marda, inklużi lewkopenja, ematokrit, splenomegalija, u fibrożi.