L-inibitur PARP tat-tieni ġenerazzjoni ta' AstraZeneca AZD5305 jiġi applikat għal applikazzjoni klinika

Fis-6 ta' Lulju, is-sit web uffiċjali tas-CDE wera li l-applikazzjoni klinika tal-inibitur PARP tat-tieni ġenerazzjoni ta' AstraZeneca (PARP1 selettiv ħafna) AZD5305 ġiet aċċettata mill-Amministrazzjoni statali tal-Ikel u d-Droga.

Peress li olaparib ġie approvat għall- kanċer tal- ovarji b' mutazzjoni BRCA (BRCAm) fl- 2014, varjetà ta ' inibituri PARP ġew żviluppati u kisbu suċċess mifrux. Madankollu, l- effetti avversi tal- mediċini jillimitaw il- ħila tagħhom li jintużaw flimkien ma ' mediċini tal- kimoterapija.

Il- biċċa l- kbira ta ' l- inibituri PARP ta ' l- ewwel ġenerazzjoni ġew żviluppati u ottimizzati qabel ma ġie skopert il- kunċett tal- qabda tad- DNA PARP1, li huwa l- mekkaniżmu li bih l- inibituri PARP jeżerċitaw effett letali sintetiku fuq iċ- ċelloli BRCAm. Barra minn hekk, peress li l- inibituri PARP ta ' l- ewwel ġenerazzjoni mhumiex ottimizzati b' mod selettiv fil- familja PARP, dan jista ' jwassal għal effetti sekondarji mhux mixtieqa, inkluża tossiċità intestinali kkawżata minn inibizzjoni ta ' tankyrase jew tossiċità ematoloġika kkawżata minn inibizzjoni PARP2.

Għalhekk, ir-riċerkaturi bdew ifittxu l-inibituri PARP tat-tieni ġenerazzjoni tal-aqwa klassi, jiġifieri, fost is-16-il membru l-oħra tal-familja PARP, huma selettivi ħafna għal PARP1 u huma wkoll nases parp1-DNA effettivi ħafna.

Is- sekwenzi ta ' l- aċidu amminiku ta ' PARP1 u PARP2 huma simili ħafna, u ħafna mir- residwi madwar is- sit li jgħaqqad in- nicotinamide huma l- istess. Madankollu, hemm xi differenzi ewlenin fir-residwi fid-dominju spirali bħala modulatur tal-but li jgħaqqad in-nicotinamide. Fuq il-bażi ta' dan, AstraZeneca kisbet il-kompost ewlieni AZ4554, u kisbet il-mediċina kandidata AZD5305 permezz tal-ottimizzazzjoni strutturali.

Fil-laqgħa annwali tal-AACR tal-2021, AstraZeneca ħabbret id-data ta' qabel l-użu kliniku ta' AZD5305. AZD5305 sustanza waħedha wriet attività anti- tumur effettiva ħafna u sostnuta f' mudelli magħżula ta ' BRCAm xenograft u PDX in vivo.