L-attivatur il-ġdid tal-myosin kardijaku ta 'Amgen, omecamtiv mecarbil, laħaq il-punt ta' tmiem ewlieni tal-effikaċja kompost fi provi kliniċi ta 'Fażi 3!

Amgen u s-sħab tagħha Cytokinetics u Servier reċentement ħabbru r-riżultati ewlenin tal-istudju kliniku tal-fażi 3 GALACTIC-HF ewlieni ta 'omecamtiv mecarbil fit-trattament ta' insuffiċjenza kronika tal-qalb fil-laqgħa xjentifika tal-American Heart Association (AHA) 2020. Riżultati relatati ġew ippubblikati wkoll fil-GG quot; New England Journal of Medicine" (NEJM).

Omecamtiv mecarbil huwa tip ġdid ta 'attivatur selettiv tal-myosin kardijaku ddisinjat biex jimmira direttament il-mekkaniżmu ta' kontrazzjoni tal-qalb. Bħalissa, omecamtiv mecarbil qed jiġi żviluppat biex jikkura insuffiċjenza kronika tal-qalb (HFrEF) bi frazzjoni ta 'ejection imnaqqsa. F'Mejju ta 'din is-sena, l-FDA tal-Istati Uniti tat Kwalifikazzjoni Fast Track (FTD) għal omecamtiv mecarbil biex tikkura HFrEF.

GALACTIC-HF huwa wieħed mill-ikbar studji tar-riżultat kardjovaskulari globali tal-fażi III li saru fil-qasam tat-trattament tal-insuffiċjenza tal-qalb s'issa. Huwa rreġistra 8,256 pazjent b'HFrEF li jirċievu trattament ta 'kura standard f'35 pajjiż. Dawn il-pazjenti kienu New York Heart Association (NYHA) Grad II-IV, frazzjoni tal-ejection ventricular tax-xellug (LVEF) ≤35%, peptide natriuretic elevat, u l-isptar minħabba insuffiċjenza tal-qalb fil-ħin tar-reġistrazzjoni fl-istudju, jew l-isptar jew id-dħul dovut għal insuffiċjenza tal-qalb fi żmien sena qabel l-iskrining tal-Kamra tal-Emerġenza. L-iskop tal-istudju kien li jevalwa jekk iż-żieda ta 'omecamtiv mecarbil mal-kura standard tistax tnaqqas ir-riskju ta' avvenimenti ta 'insuffiċjenza tal-qalb (isptar ta' insuffiċjenza tal-qalb u trattament ieħor ta 'emerġenza għal insuffiċjenza tal-qalb) u mewt kardjovaskulari (CV) f'pazjenti b'HFrEF.

Ir-riżultati wrew li omecamtiv mecarbil laħaq il-punt aħħari kompost ewlieni: wara segwitu medjan ta ’21.8 xhur, f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura standard, omecamtiv mecarbil naqqas il-mewt kardjovaskulari (CV) jew avvenimenti ta’ insuffiċjenza tal-qalb (insuffiċjenza tal-qalb) meta mqabbel ma ’plaċebo. Ir-riskju tal-punt aħħari primarju kompost ta 'l-isptar jew trattament ieħor ta' emerġenza għal insuffiċjenza tal-qalb tnaqqas b'mod statistiku b'mod sinifikanti (HR=0.92; 95% CI: 0. 86, 0.99; p=0.025). 37.0% (n=1523/4112) tal-pazjenti fil-grupp ta 'trattament ta' omecamtiv mecarbil kellhom l-ewwel avveniment ta 'endpoint primarju, meta mqabbel ma' 39.1% (n=1607/4112) fil-grupp tal-plaċebo. Meta jiġi osservat dan l-effett, m'hemm l-ebda evidenza ta 'avvenimenti iskemiċi mijokardjali miżjuda, arritmiji ventrikulari, imwiet kardjovaskulari jew kawżi kollha.

Fost l-iktar pazjenti estensivi u diversi rreġistrati fi provi kontemporanji ta 'insuffiċjenza tal-qalb, ġie osservat li r-riskju kompost ta' endpoint ta 'avvenimenti ta' insuffiċjenza tal-qalb jew mewt kardjovaskulari tnaqqas b'mod statistiku b'mod sinifikanti, filwaqt li l-inċidenza ġenerali ta 'avvenimenti avversi f'kull grupp ta' trattament ma kinitx Ovvjament żbilanċjata. Il-prova GALACTIC-HF inkludiet pazjenti inpatenti u outpatients, u l-proporzjon ta 'suġġetti b'sintomi ta' insuffiċjenza tal-qalb moderata sa severa u frazzjoni baxxa ta 'ejection, pressjoni tad-demm sistolika u funzjoni renali kienet ogħla.

Ma ġie osservat l-ebda tnaqqis fil-ħin sa l-endpoint sekondarju tal-mewt tas-CV. 808 pazjent (19.6%) fil-grupp ta ’trattament ta’ omecamtiv mecarbil u 798 pazjent (19.4%) fil-grupp tal-plaċebo mietu b’mard kardjovaskulari (HR=1.01; 95% CI: 0.92-1.11; p=0. 86) . Skond il-proċedura tat-test tal-kontroll multiplu u l-issettjar bl-addoċċ, il-bidla fil-punteġġ totali tas-sintomi KCCQ mill-ispezzjoni tal-linja bażi sal-ġimgħa 24 (differenza medja fl-isptar [95% CI]: 2.50 [0.54, 4.46], differenza medja fl-outpatients: -0.46 -1.40,0.48], flimkien p=0.028), ma laħqux il-limitu ta 'sinifikat statistiku (P=0.002) fl-analiżi speċifikata minn qabel. Skond l-analiżi statistika speċifikata minn qabel, punti sekondarji oħra ma ntlaħqux.

Fil-biċċa l-kbira tas-sottogruppi speċifikati minn qabel, l-effikaċja ta 'omecamtiv mecarbil hija konsistenti, u f'pazjenti bi frazzjoni baxxa ta' ejection ventrikulari tax-xellug, għandha effett terapewtiku potenzjalment akbar (LVEF≤28%, n=GG gt; 4000, HR=0.84; 95 % CI: 0.77, 0.92; interazzjoni p=0.003). Meta mqabbel ma ’plaċebo, omecamtiv mecarbil naqqas ukoll b’mod sinifikanti l-konċentrazzjoni ta’ NT-proBNP b’10% (95% CI: 6-14%) fil-ġimgħa 24.

Fil-prova GALACTIC-HF, is-sigurtà ġenerali ta 'omecamtiv mecarbil tidher li hija konsistenti mad-dejta minn provi preċedenti. Avvenimenti avversi tal-mediċina studjata u t-twaqqif tat-trattament kienu bbilanċjati bejn il-gruppi ta 'trattament. B'mod ġenerali, l-inċidenza ġenerali ta 'iskemija mijokardijaka, arritmija ventrikulari, u mewt kienet simili fil-grupp ta' trattament u fil-grupp tal-plaċebo. Barra minn hekk, ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fil-bidliet fil-pressjoni tad-demm sistolika bejn il-grupp omecamtiv mecarbil u l-grupp tal-plaċebo fil-linja bażi u f'24 jew 48 ġimgħa. F'dawn iż-żewġ punti ta 'ħin, meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo, pazjenti fil-grupp ta' omecamtiv mecarbil kellhom tnaqqis żgħir iżda sinifikanti fir-rata tal-qalb. Meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo, il-konċentrazzjoni medjana ta ’troponin kardijaku I fil-grupp ta’ omecamtiv mecarbil żdiedet b’4 ng / L mil-linja bażi (95% CI: 3-5; limitu ta ’sejbien kien ta’ 6 ng / L).

John Teerlink, president tal-kumitat eżekuttiv tal-prova klinika GALACTIC-HF, professur tal-mediċina fl-Università ta ’California, San Francisco, u direttur tal-insuffiċjenza tal-qalb fiċ-Ċentru Mediku għall-Affarijiet tal-Veterani ta’ San Francisco, qal: “Hekk kif tkompli l-popolazzjoni globali għall-età, l-insuffiċjenza tal-qalb għadha problema klinika dejjem aktar serja. Piż finanzjarju. Ir-riżultati tal-istudju GALACTIC-HF juru li, bħala attivatur selettiv tal-myosin kardijaku, omecamtiv mecarbil jista 'jtejjeb b'mod sinifikanti l-pronjosi tal-pazjenti. Ir-riżultati juru wkoll li l-qawwa tal-qalb minn sottogrupp kbir magħżul minn qabel b'funzjoni kontraktilja mnaqqsa ħafna Pazjenti li jfallu jistgħu jibbenefikaw aktar minn din il-mediċina investigattiva ġdida, u din l-osservazzjoni hija konsistenti mal-effett farmakoloġiku ewlieni tal-mediċina fiż-żieda tal-funzjoni tal-qalb."

Dr Fady I. Malik, Viċi President Eżekuttiv tar-Riċerka u l-Iżvilupp taċ-Ċitokinetika, qal: “GALACTIC-HF huwa prova klinika importanti. Aħna kuntenti ħafna li inkludiet l-iktar pazjenti estensivi li jidħlu fl-isptar u fl-isptar fi provi kontemporanji ta ’insuffiċjenza tal-qalb. Omecamtiv mecarbil L-endpoint primarju ġenerali tal-effikaċja juri effett pożittiv, u huwa partikolarment ta 'benefiċċju għal pazjenti bi frazzjoni ta' ejection imnaqqsa, mingħajr l-inċidenza ġenerali ta 'avvenimenti avversi żbilanċjata. Aħna nħarsu 'l quddiem biex inkomplu niddiskutu l-passi li jmiss tal-proġett ma' Amgen. Iddetermina d-direzzjoni tal-iżvilupp futur."

struttura molekulari omecamtiv mecarbil

L-insuffiċjenza tal-qalb hija marda serja li taffettwa aktar minn 26 miljun persuna madwar id-dinja, u madwar nofshom naqqsu l-funzjoni ventrikulari tax-xellug. Il-marda hija r-raġuni ewlenija għall-isptar u r-riammissjoni għal persuni ta '65 sena u aktar. Minkejja użu mifrux ta 'trattamenti standard u avvanzi fil-kura, il-pronjosi ta' pazjenti b'insuffiċjenza tal-qalb tibqa 'fqira. Huwa stmat li madwar wieħed minn ħamsa tan-nies 'il fuq minn 40 sena huma f'riskju ta' insuffiċjenza tal-qalb, u madwar nofs il-pazjenti dijanjostikati b'insuffiċjenza tal-qalb se jmutu fi żmien 5 snin mill-isptar inizjali tagħhom.

Omecamtiv mecarbil huwa attivatur tal-myosin kardijaku ġdid selettiv li jeħel mal-qasam katalitiku tal-myosin. Studji prekliniċi wrew li l-attivatur tal-myosin mijokardijaku jista 'jżid il-kuntrattilità mijokardijaka mingħajr ma jaffettwa l-konċentrazzjoni intraċellulari tal-kalċju taċ-ċelloli mijokardjali jew il-konsum ta' ossiġenu mijokardijaku. Myosin kardijaku hija proteina bil-mutur ċitoskeletali f'kardjomjoċiti, li hija direttament responsabbli għall-konverżjoni ta 'enerġija kimika f'forza mekkanika li tikkawża kontrazzjoni mijokardijaka.

Bħalissa, omecamtiv mecarbil qed jiżviluppa trattament għall-insuffiċjenza tal-qalb bi frazzjoni ta 'ejection imnaqqsa (HFrEF) taħt il-kooperazzjoni ta' Amgen u Cytokinetics, b'finanzjament u appoġġ strateġiku minn Servier. It-tim qed iwettaq proġett komprensiv ta 'żvilupp kliniku ta' fażi III, li jinkludi żewġ provi ta 'fażi III: (1) Prova GALACTIC-HF, li tevalwa l-effetti ta' omecamtiv mecarbil u plaċebo fuq ir-riżultati kardjovaskulari tal-pazjenti; (2) Prova METEORIC -HF biex tevalwa l-effett ta 'omecamtiv mecarbil u plaċebo fuq il-kapaċità ta' eżerċizzju ta 'pazjenti (evalwata permezz ta' ttestjar ta 'eżerċizzju kardjopulmonari).