Ann Rheum Dis: Tenascin-C jista 'jippromwovi l-formazzjoni ta' għadam ġdid fl-aħħar ta 'ankylosing spondylitis billi jattiva s-sinjal Hippo

Ankylosing spondylitis (AS) hija marda infjammatorja kronika li taffettwa l-aktar l-għadam axjali, b'inċidenza ta '0.32% -1.4%. Minħabba li l-popolazzjoni affettwata hija prinċipalment irġiel żgħażagħ u ta 'età medja, id-diżabilità kkawżata mill-AS hija piż fuq il-pazjenti u s-soċjetà, u tikkawża spejjeż soċjoekonomiċi konsiderevoli. Għalkemm studji u drogi reċenti ffukaw fuq l-inibizzjoni tal-infjammazzjoni u l-kontroll tal-uġigħ, hemm nuqqas ta 'trattament għall-formazzjoni patoloġika tal-għadam. Fil-preżent, il-patoġenesi ta 'formazzjoni ta' għadam ġdid entoloġiku patoloġiku minħabba l-formazzjoni ta 'pont ta' l-għadam għadha mhix ċara.

Tenasin-C (TNC) huwa proteina multidominjali ta 'sitt partijiet ta' glikoproteina ta 'matriċi extraċellulari makromolekulari (ECM). L-elevazzjoni tat-TNC hija manifestata f'varjetà ta 'stati infjammatorji, inkluż korriment trawmatiku jew korriment ħafif tal-ġilda, infezzjoni batterjali, u korriment tal-pulmun ikkawżat mill-asbestos. Riċentement, studji relatati rrappurtaw li l-livelli ta 'TNC fis-serum f'pazjenti b'mard rewmatiku se jiżdiedu. Madankollu, ir-rwol tat-TNC fil-proċess ta 'għadam patoloġiku ġdid għadu mhux ċar.

Riċentement, it-tim Siwen Chen tal-Ewwel Sptar Affiljat tal-Università Sun Yat-sen wettaq studju dwar il-formazzjoni patoloġika tal-għadam ġdid. Dan l-istudju għandu l-għan li jesplora r-rwol tat-TNC fil-formazzjoni tal-kallus u għadam ġdid u jesplora l-mekkaniżmu molekulari tiegħu.

Dan l-esperiment jieħu prinċipalment kampjuni kirurġiċi tat-tessut tal-ligament minn pazjenti bi spondilite ankylosing (AS), jistabbilixxi l-artrite indotta mill-antikorp tal-kollaġen u mudelli DBA / 1, u josserva l-formazzjoni ta 'għadam ġdid fl-aħħar. Tbajja immunoistokimika ntużat biex tiskopri l-espressjoni ta 'TNC. Wettaq trażżin sistemiku ta 'TNC jew ablation tal-ġene f'mudelli ta' annimali. Osserva l-proprjetajiet mekkaniċi tal-matriċi extraċellulari (ECM) b'mikroskopju ta 'forza atomika. Il-mogħdijiet downstream ta 'TNC ġew analizzati permezz ta' sekwenza ta 'RNA u kkonfermati bir-regolazzjoni tad-droga in vivo u in vitro. Is-sekwenzar ta 'RNA b'ċellula waħda (scRNA-seq) analizza s-sors taċ-ċellula ta' TNC u kkonfermat permezz ta 'tebgħa ta' immunofluworexxenza.

TNC fil-ligamenti u fit-tessuti tat-tarf ta 'pazjenti AS u mudelli ta' annimali huwa regolat b'mod anormali 'l fuq, u TNC jinibixxi b'mod sinifikanti l-formazzjoni ta' għadam ġdid fl-aħħar. Testijiet funzjonali wrew li TNC jippromwovi formazzjoni ta 'għadam ġdid billi jippromwovi d-divrenzjar tal-kondroċiti fil-proċess ta' ossifikazzjoni endokondral. F'termini ta 'mekkaniżmu, TNC jinibixxi l-adeżjoni ta' ECM, li jwassal għall-attivazzjoni ta 'sinjali downstream ta' Hippo / iva relatati mal-proteina, u b'hekk iżid l-espressjoni tal-ġeni tal-qarquċa. It-tbajja 'ta' scRNA-seq u immunofluworexxenza wrew ukoll li fil-mikroambjent ta 'infjammazzjoni terminali, TNC huwa prinċipalment imnixxef minn fibroblasti ta' proteina-1 (FSP1) + fibroblast speċifiċi.

Dan l-istudju sab li t-TNC kien irregolat b'mod anormali fil-ligamenti u fit-tessuti tal-entalpija f'pazjenti b'AS u mudelli tal-annimali. Antikorpi speċifiċi newtralizzanti sistemiċi jew ablazzjoni tal-ġene TNC jistgħu jinibixxu b'mod sinifikanti l-formazzjoni ta 'għadam patoloġiku ġdid entalpiku f'mudelli ta' annimali. Għalhekk, TNC jista 'jkun parti importanti tal-formazzjoni patoloġika ta' għadam ġdid. Id-diskussjoni dwar ir-rwol tat-TNC fil-formazzjoni ta 'għadam patoloġiku ġdid u l-mekkaniżmu molekulari tiegħu tista' tipprovdi bażi biex tiżvela aktar il-misteru tar-riġidità tal-għadam assjali u tipprovdi direzzjoni terapewtika potenzjali għall-klinika.

Hemm diversi tipi ta 'formazzjoni ta' għadam f'AS, inkluż ossifikazzjoni endokondral, ossifikazzjoni membrana, u metaplażja qisha qarquċa, li l-ossifikazzjoni endokondral tagħha hija kkunsidrata l-aktar importanti. F'dan il-proċess, wara li l-mudell tal-qarquċa jiġi ffurmat, għadam ġdid jiġi ffurmat. Kondroċiti jiddifferenzjaw f'kondroċiti ipertrofiċi, li mbagħad jiġu sostitwiti minn osteoblasti u trasformati f'għadam matur. F'dan l-istudju, instab li l-inibizzjoni tat-TNC tista 'tittardja l-formazzjoni tal-mudell tal-qarquċa, u b'hekk tinibixxi l-formazzjoni patoloġika ta' għadam ġdid sussegwenti. Din is-sejba hija konsistenti ma 'studji preċedenti, li juru li TNC għandu rwol ewlieni fil-formazzjoni tal-qarquċa u l-formazzjoni tal-qarquċa. Ir-riżultati juru li l-formazzjoni tal-qarquċa medjata mit-TNC hija essenzjali għal formazzjoni patoloġika ta 'għadam ġdid sussegwenti.

L-inibizzjoni medjata mit-TNC tal-adeżjoni tal-matriċi twassal għal tnaqqis fil-lokalizzazzjoni nukleari tal-YAP billi tattiva l-passaġġ Hippo. Studji preċedenti wrew li YAP huwa regolatur negattiv tal-kondroġenesi. Dan l-istudju sab li d-defosforilazzjoni u l-lokalizzazzjoni nukleari ta 'YAP inibew b'mod sinifikanti l-kondroġenesi in vitro. L-amministrazzjoni sistemika ta 'l-antagonist ta' Hippo / YAP XMU-MP-1 tista 'tinibixxi b'mod sinifikanti l-formazzjoni tal-qarquċa u l-formazzjoni patoloġika ta' għadam ġdid sussegwenti. Fil-qosor, dawn ir-riżultati jindikaw li fil-mikroambjent terminali, deposizzjoni anormali ta 'TNC għandha rwol vitali fl-effett fuq il-proprjetajiet mekkaniċi tal-matriċi, li tista' twassal għal inattivazzjoni ta 'YAP, u b'hekk ittejjeb l-osteogenesi endokondral.

F'dan l-istudju, it-tim sperimentali sab li TNC huwa involut fil-formazzjoni patoloġika ta 'għadam ġdid ta' AS, li tista 'titqies bħala forma speċjali ta' remodeling anormali tat-tessut. Madankollu, għalkemm ir-riżultati tar-riċerka jipprovdu evidenza li TNC jippromwovi formazzjoni patoloġika ta 'għadam ġdid billi jirregola l-proprjetajiet bijomekkaniċi ta' ECM u jtejjeb il-formazzjoni tal-qarquċa, meta wieħed iqis ir-rwol multidimensjonali tiegħu fir-regolazzjoni immuni u l-infjammazzjoni, TNC jista 'jkun involut ukoll fil-ligamenti ta' AS. Huwa għandu rwol importanti fir-regolazzjoni tal-mikroambjent jew fil-manutenzjoni ta 'infjammazzjoni kronika. Se jkun sinifikanti ħafna li tkompli tistudja r-rwol ta 'din il-molekula multifunzjonali (TNC) fil-patoġenesi ta' AS.

Fil-qosor, dan l-esperiment sab li infjammazzjoni kronika tal-periostju tista 'twassal għal depożizzjoni eċċessiva ta' TNC, li min-naħa tagħha tippromwovi d-divrenzjar tal-qarquċa u l-formazzjoni patoloġika ta 'għadam ġdid billi tinibixxi l-adeżjoni ta' ECM u tattiva l-passaġġ ta 'Hippo. L-inibizzjoni tal-espressjoni anormali ta 'TNC tista' tkun strateġija potenzjali għat-trattament ta 'formazzjoni patoloġika ta' għadam ġdid f'AS.