2 - [[2-Ethoxy-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) phenyl] amino] -5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6H-pyrimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-one CAS 1234480-50-2

Deskrizzjoni tal-prodott

Isem tal-Prodott: 2 - [[2-Ethoxy-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) phenyl] amino] -5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6H-pyrimido [4,5-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-one CAS NO: 1234480-50-2

Sinonimi:

XMD 8-92 (bażi ħielsa);

6H-Pyrimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepin-6-one, 2 - [[2-etoxi-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) fenil] amino] -5,11-dihydro -5,11-dimetil-;

Kimika& Propjetajiet fiżiċi

Dehra: trab abjad sa abjad ċar

Ħlas: ≥98.0%

Densità: 1.3 g / cm3

Punt tat-togħlija: 741.8 ℃ f’760 mmHg

Punt tal-flash: 402.4 ℃

In Vitro

XMD8-92 juri l-akbar affinità lejn BMK1 b'kostanza ta 'dissoċjazzjoni mkejla (Kd) ta' 80 nM, waqt li DCAMKL2, TNK1 u PLK4 juru Kd's ta '190, 890 u 600 nM, rispettivament. XMD8-92 huwa profilat kontra l-kinases kollha li jinstabu fil-lysates taċ-ċelloli HeLa bl-użu tal-metodu KiNativ u jinstab li huwa madwar 10 darbiet aktar selettiv għal BMK1 b'IC50 ta '1.5 μM mill-aktar off-miri potenti, TNK1 (IC50=10 μM ) u ACK1 (magħruf ukoll bħala TNK2, IC50=18 μM). Off-miri oħra dgħajfa jinkludu d-dominju 2 tal-kinase ta 'RSK1 u RSK2, PIK4A u PIK4B, u FAK. Notevolment, MEK5 mhux inibit b'mod sinifikanti minn XMD8-92 sa 50 μM [1]. XMD8-92 juri selettività għolja għal BMK1 f 'assaġġ li jorbot f'kompetizzjoni tas-sit ATP in vitro kontra 402 kinases kif ukoll fil-metodu KiNativ kontra l-kinases kollha li jinstabu fil-lysates taċ-ċelluli HeLa. XMD8-92 jimblokka l-attivazzjoni indotta mill-EGF ta 'BMK1 ma' IC50 ta '240 nM u, b'konċentrazzjoni għolja sa 5 μM, XMD8-92 m'għandu l-ebda effett inibitorju fuq l-attivazzjoni ERK1 / 2 minn EGF [2].

Fil-Vivo

XMD8-92 jinibixxi b’mod sinifikanti t-tkabbir tat-tumur in vivo b’95%. Il-farmakokinetika ta 'XMD8-92 hija evalwata fil-firien Sprague-Dawley li ngħataw doża waħda orali jew ġol-vini. XMD8-92 jinstab li għandu 2.0 hr ta ’half life life ta’ 26 mL / min / kg. XMD8-92 għandu distribuzzjoni moderata tat-tessut b'volum ikkalkulat ta 'distribuzzjoni ta' 3.4 L / kg. XMD8-92 għandu bijodisponibilità orali għolja b'69% tad-doża assorbita. Wara doża waħda orali ta '2 mg / kg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma ta' madwar 500 nM huma osservati fi 30 minuta, 34 nM jibqa '8 sigħat wara d-doża. F'esperimenti ta 'tollerabilità, konċentrazzjonijiet għolja ta' mediċina fil-plażma (bejn wieħed u ieħor 10 μM wara dożaġġ IP ta '50 mg / kg) jinżammu matul l-14-il jum. XMD8-92 jidher li huwa tollerat sew u l-ġrieden dehru b'saħħithom mingħajr l-ebda sinjal ta 'dwejjaq. Ma ġiet osservata l-ebda instabilità tal-vaskulatura fil-ġrieden ikkurati b'XMD8-92 [1]. It-trattament XMD8-92 kemm fil-ġrieden immunokompetenti kif ukoll fil-immunodefiċjenti imblukkat it-tkabbir tat-tumuri tal-pulmun u tal-ksenogramma, rispettivament, b'95%. Dan l-effett anti-tumur notevoli ta 'XMD8-92 f'mudelli ta' tumuri ta 'xenograft ċervikali huwa dovut għall-kapaċità ta' XMD8-92 li tinibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli tat-tumur permezz tal-proteina tal-punt ta 'kontroll P21 indotta mis-soppressjoni PML, u billi timblokka l-kontribuzzjoni ta' BMK1 f'anġjoġenesi marbuta mat-tumur . Barra minn hekk, BMK1 knockout (KO) fil-ġrieden iwassal għal tneħħija sħiħa u irreversibbli tal-proteina BMK1, filwaqt li t-trattament XMD8-92 fil-ġrieden irażżan biss l-attività tal-BMK1, li hija riversibbli. It-tieni, l-instabbiltà tal-vaskulatura osservata fil-ġrieden BMK1 KO tista 'tkun minħabba nuqqas tad-dominju C-terminal mhux kinase ta' BMK1, li għadu preżenti waqt it-trattament XMD8-92 ta 'l-annimali [2].

Assay Kinase

Il-profil tal-KiNativ ta ’XMD8-92 jitwettaq kemm ma’ ATP u ADP acylphosphate-desthiobiotin bil-modifiki li ġejjin. Il-lisati taċ-ċelluli HeLa (5 mg / mL totali ta 'proteina) huma inkubati fil-preżenza ta' XMD8-92 f'50 μM, 10 μM, 2 μM, 0.8 μM, u 0 μM għal 15-il minuta qabel iż-żieda tas-sonda ATP jew ADP acylphosphate ( Konċentrazzjoni finali tas-sonda 5 μM). Ir-reazzjonijiet kollha jsiru f'żewġ kopji. Ir-reazzjonijiet ta ’sonda pproċedew għal 10 minuti u r-reazzjoni twaqqfet biż-żieda ta’ urea u pproċessata għall-analiżi tal-SM. Il-kampjuni huma analizzati minn LC-MS / MS fuq spettrometru lineari tal-massa tan-nassa bl-użu ta '"lista mmirata" segmentata fil-ħin iddisinjata biex tiġbor spettri MS / MS mill-konjugati kollha ta' sonda-peptide kinase li jistgħu jiġu skoperti fil-lysates taċ-ċelluli HeLa. Din il-lista mmirata hija ġġenerata u vvalidata minn analiżi eżawrjenti minn qabel tal-lysates HeLa. Sa erba 'joni ta' frammenti karatteristiċi għal kull konjugat ta 'peptide-sonda kinase jintużaw għal estrazzjoni ta' sinjali għal kull kinase, u tqabbil ta 'inibitur trattat biex jikkontrolla l-lisati (mhux trattati) jippermetti determinazzjoni preċiża ta'% inibizzjoni f'kull punt. Qed jitħejja manuskritt li jiddeskrivi d-dettalji ta 'dan l-approċċ immirat ta' l-ispettrometrija tal-massa [1].

Amministratur tal-Annimali

Ġrieden [1] 5 × 105 Ċelloli HeLa jerġgħu jiġu sospiżi fid-DMEM u jiġu injettati taħt il-ġilda fil-ġenb tal-lemin ta '6 ġimgħat ta' Nod / Scid qodma (jum 0). Fit-tieni jum (jum 1) wara l-injezzjoni taċ-ċelluli tat-tumur, il-ġrieden jiġu randomised fi 2 gruppi (6 annimali, XMD8-92, 1-28 jum, u 18-il annimal, kontroll). Il-grupp XMD8-92 (1-28 jum) huwa ttrattat b'XMD8-92 fid-doża ta '50 mg / kg darbtejn kuljum intraperitonealment. Il-grupp ta 'kontroll jirċievi injezzjonijiet ta' kuljum tas-soluzzjoni ta 'trasportatur bħala kontroll. Fil-jum 7, il-grupp ta ’kontroll huwa saltwarju fi 2 gruppi (6 annimali, XMD8-92, 7-28 jum, u 12-il annimal, kontroll). U fil-jum 14, il-grupp ta 'kontroll li jibqa' huwa randomised fi 2 gruppi (6 annimali, XMD8-92, 14-28 jum, u 6 annimali, kontroll). Il-kura b'XMD8-92 fi gruppi XMD8-92 (7-28 jum) u XMD8-92 (14-28 jum) hija mibdija fid-jum 7 u fil-jum 14, rispettivament. Id-daqs tat-tumur jitkejjel bl-użu ta 'kalibru, u l-volum tat-tumur huwa determinat [1].

Referenzi:

[1] Yang Q, et al. L-inibizzjoni farmakoloġika tal-BMK1 trażżan it-tkabbir tat-tumur permezz tal-proteina tal-lewkimja promelokitiċi. 2010 Settembru 14; 18 (3): 258-67.

[2] Yang Q, et al. Mira tal-mogħdija għall-kinażi tal-MAP BMK1 fit-terapija tal-kanċer. Clin Cancer Res. 2011 Ġun 1; 17 (11): 3527-32.

[3] Umapatija G, et al. Il-kinase ALK tistimula l-kinase ERK5 biex tippromwovi l-espressjoni ta 'l-onkogene MYCN fin-neuroblastoma. Sinjal Sci. 2014 28 ta ’Ottubru; 7 (349): ra102.

Jekk inti interessat fil-prodotti tagħna jew għandek xi mistoqsijiet, jekk jogħġbok tħossok liberu li tikkuntattjana!

Prodotti taħt privattiva huma offruti għal RGG amp; Għan D biss. Madankollu, ir-responsabbiltà finali hija esklussivament tax-xerrej.

It-tags Popolari: 2 - [[2-etoxi-4- (4-idrossi-1-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6h-pyrimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-one cas 1234480-50-2, manifatturi, fornituri, fabbrika, jixtru, fl-istokk

• Par ta ' l-: 2- [2-methoxy-4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidine-1-carbonyl] anilino] -5,11-dimethylpyrimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepin-6 -SAK CAS 1234480-84-2
• Li jmiss: Sitaxsentan Sodium CAS 210421-74-2